先天性甲状腺功能低下

先天性甲状腺功能低下1目的熟悉先天性甲低的病因

Tobefamiliarwithetiology掌握先天性甲低的临床表现与诊断

Tomastersymptomsandsigns掌握先天性甲低的治疗

Tomastertreatment2概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后3概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后4概述先天性甲低是由甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病。出生后未及时治疗，导致生长延缓和智力低下。是小儿常见的内分泌疾病之一可预防、可治疗的疾病。1981年开始新生儿筛查，1995年全国法定发病率约为1/5000-700056我国各地先天性甲低的发病率

6概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后7甲状腺的胚胎发育孕母甲状腺功能状态的影响甲状腺激素的生理作用8正常胚胎甲状腺发育第一阶段：甲状腺-垂体胚形成妊娠10-12周第二阶段：妊娠第4-5周始，下丘脑和垂体门脉系统组织学和机能开始成熟，持续至妊娠30-35周第三阶段：从妊娠中期开始，下丘脑-垂体-甲状腺轴功能逐渐成熟直至生后4周因此足月前出生，可造成下丘脑-垂体-甲状腺轴的不成熟，导致甲状腺功能异常。9甲状腺是胚胎第一个发育的内分泌腺体甲状腺原基在胚胎16-17天可辨认其发育是从原始咽底部内胚层增厚很快增厚的部分形成一个称之为甲状腺原基的小袋（憩室）。10在妊娠第二个月，大约第7周甲状腺舌管闭锁、退化、仅留下一个舌盲孔。甲状舌管下部细胞分化为甲状腺组织，甲状腺细胞团继续下移。正在发育的甲状腺，下降至颈部，经腹侧到发育的舌骨和喉软骨处于气管两侧形成甲状腺的左右两叶，叶间组织形成峡部。11大致在胚胎3个月甲状腺细胞复杂互联索状排列，取代实体上皮细胞团块，并形成管状结构。很快出现滤泡状排列细胞第13-14周滤泡内出现胶质填充。12胚胎29天滤泡细胞具有合成TG的能力，第11-14周甲状腺已具备摄取碘和合成T4的功能，18-20周分泌T4。12周后随着下丘脑-垂体-甲状腺素轴的发育，TSH迅速增加，直至妊娠中后期，18-26周血清TSH不断增加，其负反馈功能差，但不能依赖母体，此后维持在高于母体水平。从妊娠26-34周，T4水平增加，FT4平行增加接近母体水平，妊娠后期减少，脐血T4高于母体。13直至妊娠20周T3水平很低，此后逐渐增加，但足月时其水平也低于成人C细胞：发源于第六咽囊或外胚层神经细胞与甲状腺靠近，并进入甲状腺，衍变为另一种是滤泡旁细胞（C细胞），位于滤泡和滤泡上皮细胞之间，分泌降钙素。14通过脐血穿刺术的研究：随着孕龄的增加T4,TSH,TBG增加，胎儿TSH高于非妊娠的成人，妊娠末TBG达到成人水平，TT4和FT4在36周达到成人水平，TT3和FT3一直比成人低，大致妊娠25周，母亲的TRH刺激胎儿垂体产生TSH.与适于胎龄儿比较，SGA其T4和FT4明显低，T3和FT3与适龄儿相同，TSH结果不太一致。15生后甲状腺功能评估出生时甲状腺是最大的内分泌腺体1-2g（成人10-20g）生后TSH迅速升高，甚至在30分钟内可达到100mu/l,T4/FT4的峰值增加（24-36h），随后的72-96小时，由于T4负反馈抑制作用，TSH下降。脐血TT4平均150nmol/l,足月时略低于母体。早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴不成熟，TSH,T4，T3低，与妊娠年龄有关。16甲状腺激素的生理作用产热作用蛋白质代谢糖代谢脂肪代谢水盐代谢生长发育促进大脑发育17概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后1819下丘脑－垂体－甲状腺轴1920甲状腺的位置位于颈部气管的前下方，分左右两叶及峡部，多数人在峡部偏左尚残存锥状叶成人甲状腺的体积为10~30ml是人体最大的内分泌腺之一2021甲状腺滤泡上皮细胞胶质滤泡旁细胞毛细血管甲状腺滤泡的结构2122甲状腺激素合成与释放22

甲状腺素的合成、贮存、分泌甲状腺摄取碘活性碘碘泵（聚碘）过氧化物酶（氧化）TG酪氨酸残基（碘化）MITDIT过氧化物酶（耦联）T3-TGT4-TG蛋白水解酶TGT3T4发挥药理作用1.碘摄取2.酪氨酸碘化作用（单碘酪氨酸、二碘酪氨酸）3.碘化酪氨酸偶联作用4.甲状腺球蛋白的分解和甲状腺激素的释放2324甲状腺素的调节下丘脑

TRH垂体

TSH甲状腺

T3、T4㊉㊉㊀㊀24概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后25根据发病机制散发性甲低地方性甲低2627甲状腺疾病的分类及遗传学特征疾病致病基因染色体定位临床及生化特点1.下丘脑—垂体—甲状腺轴缺陷下丘脑—垂体发育不良LHX3HESX1PROP1POU1F19q34.2-q34.33p21.2-p21.15q35.33p11血清TSH↓或轻度↑，多种垂体激素缺乏，视-中隔发育不良，垂体后叶异位，MRI或X线示垂体发育不良TRH受体缺陷(单一TRH缺乏或TRH无反应)TRHR8q23血清TSH正常，PRL对TRH刺激无反应家族性遗传性TSH缺乏TSHβ1p22TSH↓或正常但缺乏活性，TSHβ降低，TSHα↑TSH受体缺陷TSHR14q31对正常或高水平具有生物活性的TSH无反应或抵抗2728甲状腺疾病的分类及遗传学特征⒉甲状腺发育异常T1TF1FOXE1PAX814q139q222q12-q14血清TSH↑，血清Tg正常或↑，家族性或散发性⒊甲状腺激素合成缺陷碘转运缺陷NIS9p12-p13.2先天性甲状腺肿、甲低，父母通常为近亲。血T4降低，TSH↑碘化过程中酶缺陷TPODUOX1/DUOX22p24-p2515q15.3甲状腺肿大，甲状腺功能低下或正常临界范围（T3↑，T4-或↓），不同程度的智力落后Pendred综合征PDS7q31多为PDS基因失活突变导致Pendrin缺陷，明显的或亚临床甲低、甲状腺肿、神经性耳聋甲状腺球蛋白基因异常TG8q24血清或甲状腺提取物中TG缺乏，放射碘摄取率↑碘再循环缺陷未知甲状腺肿大、功能低下，肾脏以MIT、DIT形式分泌的碘过多2829甲状腺疾病的分类及遗传学特征⒋甲状腺激素转运异常甲状腺素结合球蛋白缺乏TBGXq22.2TBG完全缺乏或部分缺乏甲状腺结合球蛋白过多未知未知分子缺陷，TBG较正常升高2~4倍转甲状腺素蛋白缺陷(transthyretin)TTR18q11.2-q12.1T3、T4的亲和力升高或降低，血清FT4正常人血清白蛋白缺陷HSA4q11-q13家族性白蛋白异常高甲状腺素血症，T3、T4亲和力不同程度提高，血清FT4正常⒌靶组织对甲状腺素的反应性降低THRB3p24.1甲状腺素抵抗，甲状腺肿，不同程度的甲低或甲亢，血清FT3、FT4、TSH↑29根据血清TSH浓度TSH浓度增高原发性甲低暂时性甲低TSH浓度正常或降低下丘脑，垂体性甲低低甲状腺结合球蛋白暂时性甲低30疾病转归持续性甲低暂时性甲低31病变部位原发性继发性32概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后33临床表现生长发育落后智能低下基础代谢率降低34新生儿期症状缺乏特异性母孕期胎动少、过期产生理性黄疸延迟(Prolongedjaundice)腹胀、便秘，易误诊为巨结肠(Abdominaldistension,constipation,easilymisdiagnosisedmegacolon)代谢率低(Lowmetabolicrate)

表现为睡眠多(sleepy)反应迟钝，哭声低、(Sluggishness,lowcrying)声嘶、喂养困难、(Hoarsevoice,feedingproblems)体温低、末稍循环差(Hypothermia,mottledskin,etc.)3536典型症状生理功能低下(Lowphysiologicalfunction)四少-少食、少哭、少动、少汗(Pooreating,poorcrying,littlemotion,hyphidrosis.)五慢-呼吸慢、脉搏慢、反应慢、生长慢、肠动慢

(RR↓,P↓,reactivity↓,growthretardation,enterokinesia↓.)六低-体温低、血压低、肌张力低、哭声低、心音低、心电压低(hypothermia,hypotension,poormuscletone,lowcry,lowcardiacsound,lowcardiacvoltage.)37383940TSH和TRH分泌不足

DeficiencyofTSHandTRHTSH和TRH分泌不足的患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能，因此临床症状较轻但常有其他多种垂体激素缺乏的症状如低血糖（ACTH缺乏）小阴茎（促性腺激素Gn缺乏）或尿崩症（抗利尿激素AVP缺乏）等。41

地方性甲状腺功能减低症25%有甲状腺肿大

(goiter)神经性综合征：表现为共济失调、痉挛性瘫痪、耳聋和智能低下为特征，但身材正常、甲状腺功能正常或轻度减低。粘液水肿性综合征：以显著的生长发育和性发育落后、粘液水肿、智能低下为特征，血T4↓TSH↑。42典型临床表现：呆、小、聋、哑、瘫43概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后44实验室检查1.新生儿筛查2.血清T4、T3、TSH测定3.TRH刺激试验4.X线检查5.核素检查6.甲状腺B超7.甲状腺结合球蛋白8.抗甲状腺抗体9.基因检查10.其他检查45新生儿筛查对早期诊断非常重要。是目前我国法定的筛查病种生后2～3天，干血滴纸片检测TSH浓度结果>20mU／L时，再检测血清T4和TSH以确诊。46新生儿筛查47血清T4、T3、TSH测定血清T3在轻症时正常，严重时才降低。如T4降低、TSH明显增高时可确诊为原发性甲状腺功能低下；T4、TSH均降低，应做TRH兴奋试验以鉴别。

4849TRH刺激试验若血清T4、TSH均低，则疑TRH、TSH分泌不足，应进一步做TRH刺激试验。静注TRH7μg/kg

结果判定：正常者在注射20~30min内出现TSH峰值，90min后回至基础值若未出现高峰，应考虑垂体病变若TSH峰值甚高或持续时间延长，则提示下丘脑病变随着超敏感的第三代增强化学发光法TSH检测技术的应用，一般毋需再进行TRH刺激试验49骨龄：骨骼成熟度相当于某一年龄骨化中心的标准图谱时该年龄即为骨龄(Boneage:Skeletalmaturityequaltoossificationcenterofstandardmap)

作为辅助诊断。甲低时骨龄落后。骨龄测定Estimateboneage50515253核素检查99m-Tc静注后以单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)检查胸骨后甲状腺，患儿甲状腺有无异位、结节、发育等情况。胸骨后甲状腺舌根部异位甲状腺54甲状腺球蛋白TG可反映甲状腺组织的存在和活性甲状腺发育不良的患儿TG明显减低甲状腺摄碘缺乏而TG升高，说明甲状腺组织存在。需要考虑TSHR突变，碘转运障碍，存在母源性抗TRB-AB,而非甲状腺发育不良。55抗甲状腺抗体抗TSH抗体抗TG抗体抗TPO抗体56基因检测TTF-1TTF-2PAX-857其他检查垂体MRI其他垂体激素水平血常规肝肾功，心肌酶血脂生化血氨血乳酸58概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后59诊断本病新生儿期不易确诊，故新生儿的筛查显得十分重要

(Inneonatalperiod,todiagnosisisdifficulty,soneonatalscreeningisimportant..)在出现典型的临床症状时往往已造成不同程度的智能障碍，故早期诊断十分重要

(Beforetheappearanceofcharacteristicclinicalsymptoms,Mentaldisturbancehasappeared.soearlierperioddiagnosisisimportant.)实验室检查是本病确诊的依据，光凭临床不易确诊

(Todiagnosisdependsonlaboratoryexamination.Itisnoteasytodiagnosisdependsonclinicalfindings.)60鉴别诊断先天性巨结肠21-三体综合征佝偻病骨骼发育障碍的疾病6162先天性巨结肠面容、精神反应及哭声等均正常钡灌肠可见结肠痉挛段与扩张段626321-三体综合征特殊面容

眼距宽、外眼角上斜无粘液性水肿皮肤及毛发正常常伴有其它先天畸形核型分析可鉴别6364佝偻病智力正常，皮肤正常，有佝偻病的体征血生化和X线片可鉴别64骨软骨发育不良Osteochondrodysplasia

头大、四肢短指短分开（三叉指）腹部膨隆、臀后翘

6566骨骼发育障碍的疾病骨骼X线片尿中代谢物6667骨骼发育障碍的疾病67

粘多糖病mucopolysacchridosis特征性的肋骨飘带状改变

characteristicribbonbandlikechanges头大、鼻梁低平、面容丑陋、毛发增多、肝脾肿大68概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后6970治疗治疗原则早期确诊，早期治疗，终生服用甲状腺制剂若中断治疗3~4周，TSH水平即可显著升高（尤3岁左右）饮食中应富含蛋白质、维生素及矿物质治疗药物L-甲状腺素：50、100μg/片干甲状腺片：40mg/片7071治疗药物L-甲状腺素：50、100μg/片含T4，半衰期为一周，每日仅有T4浓度的小量变动，血清浓度较稳定，每日服一次即可在体内转变成三碘甲腺原氨酸（T3）而活性增强干甲状腺片：40mg/片从动物甲状腺提取，含T3、T4，其成分和比例随着动物的种类及其食物中的含碘量、季节和其它条件而不同。故不同生产地及不同批号其甲状腺素含量可有30倍之差。干甲状腺片60mg相当于L-甲状腺素100μg71治疗剂量年龄开始治疗剂量（mg/d）维持剂量(mg/d)-6月-1岁-3岁-7岁-145-1010-3030-40608015-3030-6060-8080-140120-1801.甲状腺片治疗常用量2.优甲乐治疗常用剂量新生儿10-15ug/kg.d婴幼儿6-8ug/kg.d儿童5ug/kg.d72治疗3个月后11个月患儿73治疗3个月后74

治疗前治疗后757677

治疗前

治疗后7778用药后观察指标

甲状腺功能

TSH浓度正常，血T4正常偏高值，以备部分T4转变成T3临床表现每日一次正常大便，食欲好转，腹胀消失，心率维持在儿童110次/min、婴儿140次/min，智力进步7879药量临床观察药量过小影响智力及体格发育，达不到治疗目的药量过大造成人为甲亢，消耗过多，造成负氮平衡也会影响发育出现烦躁、多汗、消瘦、腹痛、腹泻、发热等7980治疗过程中应注意随访治疗开始时，每2周随访1次血清TSH和T4正常后，每3个月1次服药1~2年后，每6个月1次80概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后81概述病理生理发病机制分类临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗预防预后8283预后预后与开始治疗的时间密切相关，一经诊断立即治疗如果出生后1~3个月内开始治疗，预后较佳，约80%的患儿会有正常的发育和智力，建议尽早开始治疗如果未能及早诊断而在6个月后才开始治疗，则其效果明显降低。虽然给予甲状腺素可以改善生长状况，但是正常的智力仍会受到严重损害8384小结CH是儿童较为常见的内分泌疾病甲状腺发育不全或不发育是导致CH的主要原因CH在生命早期即严重损害小儿神经系统功能，早期诊断、早期治疗至为重要新生儿筛查是早期确诊CH，避免神经精神发育缺陷的重要防治措施CH确诊后，需甲状腺素终生治疗，且在治疗过程中应注意随访观察，及时调整剂量84

病例摘要如下:患儿某某，女，40天，因“生后皮肤黄染至今未褪伴吃奶差”收入院。患儿系G1P1，其母妊娠41周剖腹产娩出，出生体重4.0kg，生后一般情况尚好，