创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求

创新药不同研发阶段的考虑及技术要求1中国医药注册技术联盟编辑课件目录前言创新药药学研究与评价的考虑创新药不同研发阶段药学研究技术要求相关配套措施结语2中国医药注册技术联盟编辑课件前言

创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应按照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略研发者未按照创新药不同研发时期开展研究，研发早期过分强调药学方面研究委托式研究，缺乏系统研发策略和方案，研发目标不明确；研究者风险识别能力和控制能力缺乏审评部门未按照创新药研发不同时期区分关注的重点，早期临床阶段对药学局部的技术资料要求过多创新药技术管理和风险控制经验3中国医药注册技术联盟编辑课件创新药药学研究与评价的考虑Discovery/screenSYNTHESISPURIFICATIONANIMALTESTINGShortLongphaseⅠ

ⅡⅢADVERSEREACTIONREPORTⅣPOST-APPROVALCHANGES临床前研究临床试验NDA上市后INDNDAAPPROVAL4中国医药注册技术联盟SafetySafety&efficacySafety,efficacy&consistencycmcCMCandDrugDevelopmentCycle编辑课件创新药药学研究与评价的考虑(1)创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应I期临床申请药理毒理专业是评价的核心药学审评重点关注和平安性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等5中国医药注册技术联盟编辑课件创新药药学研究与评价的考虑(1)II/III期临床申请临床专业是评价的核心药学审评依然是关注与平安性相关的问题，包括持续更新的与平安性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物平安性的各类变更，例如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等NDA申请临床/药学专业是评价的核心药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所建立的药品质量控制体系进行全面评价6中国医药注册技术联盟编辑课件创新药药学研究与评价的考虑(2)根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究方案，协调开展相关工作，防止药学研究与其他研究割裂进行分别委托不同单位进行研究研究之间没有沟通药理毒理各项研究之间，临床各期研究之间脱节；同时，药理毒理和临床研究之间脱节——人体首剂最大平安起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/20217中国医药注册技术联盟编辑课件原料药CMCMA混悬液VS片剂颗粒相对生物利用比照30%长毒试验VS受试者暴露？A队原料药合成工艺研究B队质量分析方法研究委托长毒试验—原料药混悬液C队制剂处方工艺研究委托药代研究—片剂颗粒8中国医药注册技术联盟编辑课件创新药药学研究与评价的考虑(3)创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息，其数量和深度因以下因素存在差异，重点集中在风险控制和临床试验用药品的质量临床研究阶段临床试验类型和持续时间受试者〔志愿者/患者，人群，数量〕疾病的性质和严重性产品的性质〔药物结构/作用机制的新颖性/剂型/给药途径/给药剂量等〕已暴露的和潜在的风险9中国医药注册技术联盟编辑课件创新药药学研究与评价的考虑(4)创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔实记录，特别注意关键数据的记录和积累〔如批分析报告/图谱，批生产记录等〕——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性——用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系〔如过程控制，质量标准的论证〕临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物平安性评价试验用样品的杂质数据支持用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性10中国医药注册技术联盟编辑课件创新药药学研究与评价的考虑(5)其他方面的考虑临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求——?药品注册管理方法?第三十五条临床试验样品的保存—所有样品Phasesamples:bothAPIandphase1INDdrugWerecommendappropriatelystoreandretainthesamplesforatleasttwoyearsfollowingclinicaltrialtermination,orwithdrawaloftheINDapplication.—guidanceforindustry:cGMPforphase1investigationaldrugs.FDA/july/2021——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性11中国医药注册技术联盟编辑课件创新药药学研究与评价的考虑(6)其他方面的考虑对于应用新技术或复杂技术的IND，药学方面可能需要更详细的研究和控制INDI期临床试验制剂？IND阶段的稳定性研究稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段各项考察指标在方案进行的临床研究期间应符合要求12中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔I期临床〕药学研究PHASEI申请首次用于人体试验，目的是研究药物的药代动力学/药效学特征、药物耐受等，根据研究结果再确定详细的研发方案药学审评重点关注和平安性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等不需要提供完整的CMC信息因对平安性问题产生担忧或数据缺乏以进行平安性评价，延缓临床试验的情况PHASEII/III申请NDA申请13中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔I期临床〕药学研究PHASEI申请不需要提供完整的CMC信息？这一阶段重点关注平安性问题——临床前毒理试验I期临床试验受试者数量通常较少I期临床试验受试者暴露时间通常较短CMC方面的不确定性。剂型和/或处方尚未确定，原料药生产工艺，制剂生产工艺均可能随研究进展而发生变化生产批次有限I期临床试验受试者给药在严格监护下进行I期临床试验样品生产在符合GMP的车间制备14中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔I期临床〕药学研究CMC方面可能因为以下对平安性问题产生担忧或数据缺乏以进行平安性评价，延缓临床试验〔CLINICALHOLD〕由未知或不纯组分制造的产品产品化学结构具有毒性或极可能具有毒性产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评估其潜在的毒性在方案实施的整个实验工程期间，产品不能保持化学稳定——guidanceforindustry:contentandformatofinvestigationalnewdrugapplications(INDs)forphaseIstudiesofdrugs,includingwell-characterized,biotechnologyderivedproducts.FDA/November/199515中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔I期临床〕药学研究原料药的制备工艺合成工艺简要总结、连续步骤的流程图〔包括所用的起始原料、中间体、溶剂、催化剂等〕——粗品纯化/精制方法应有清晰描述说明制备过程是否显示出可能造成人体危害的信号，如有，应对这些潜在的危险信号进行分析，阐述检测方案原料药特性鉴定支持化学结构的初步研究数据——可能是有限的影响药理学或毒理学平安性的理化性质溶解性、粒度等，说明使用的晶型16中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔I期临床〕药学研究制剂处方及制备工艺说明处方组成，辅料功能提供制备工艺的简要描述和工艺流程图，说明每一工艺步骤应用的组分及工艺控制操作——早期试验剂型无菌制剂→应保证其无菌性口服制剂→混悬液/溶液？——辅料应符合药用要求，各给药途径下合理用量范围，与药物的相容性说明临床试验拟用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对平安性可能的影响程度→→保证用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性17中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔I期临床〕药学研究原料药和制剂质量控制及标准描述分析方法，说明所用分析方法的适用性杂质谱〔如无机杂质、有机杂质、残留溶剂〕的初步界定，结合结构和工艺说明是否存在潜在的遗传毒性杂质列出质量标准工程、检验方法和可接受限度〔可能较宽〕设定杂质上限——根据毒理学试验总结通过分析研究证明临床研究批次产品的杂质水平不得超出动物平安性试验数据所支持的相应杂质的水平列出对照品批次的原料药批号和特征参数18中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔I期临床〕药学研究原料药和制剂检验与批分析已完成研究〔如平安性评价、稳定性试验等〕和拟进行临床试验样品〔如有〕的批分析数据API批号试制时间试制地点试制规模采用工艺用途关键质量数据（如有关物质含量、粒度、晶型等）杂质A-10.23%RRT0.670.08%制剂批号试制时间试制地点试制规模采用/处方工艺用途关键质量数据（如有关物质*、含量、溶出度等）19中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔I期临床〕药学研究原料药和制剂的稳定性试验提交支持毒理学研究期间和方案进行的临床研究期间〔周期〕的稳定性试验结果——需要时应研究临床使用中的稳定性/使用时限建议进行影响因素试验，可以为稳定性分析方法的选择提供重要信息，了解药物的内在稳定性，了解药物潜在的降解途径提交稳定性试验方案20中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔II、III期临床〕药学研究PHASEI申请PHASEII&III申请Phase2：LimitedwellcontrolledclinicalstudiesPhase3：Expandedwellcontrolledanduncontrolledclinicaltrials必须考虑与I其临床研究相比，患者对药物更大范围和更长时间的暴露依然是关注与平安性相关的问题，包括持续更新的与平安性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物平安性的各类变更I期临床试验申请药学研究和评价中平安性方面的关注内容同样适用于II期和III期临床研究NDA申请21中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔II、III期临床〕药学研究原料药的制备提交制备过程的变化及相关研究资料，评估变更对药品平安性和质量的影响，如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变更对于合成关键步骤/独特步骤，对于保证平安性的生产步骤的过程控制应有清晰描述〔如发酵产物的纯化步骤〕提供起始原料质量控制信息〔来源、分析方法和可检测结果〕，关键/复杂起始原料应提供详细生产工艺和可接受标准提供关键步骤和中间体的控制资料，确保生产过程得到控制〔包括晶型的控制〕申报II期时尽可能提供列出已进行临床试验批数据22中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔II、III期临床〕药学研究原料药特性鉴定提供合理支持药物化学结构的证据〔手性/立体化学〕申请III期单晶X线衍射数据，构象分析影响药理学或毒理学平安性的理化性质申请II期溶解性、晶型、粒度、渗透性〔*〕等——目的是建立药物开发早期、后期得到数据之间的相关性——结合临床试验制剂的制剂特点和药物特性申请III期熔点、沸点、旋光点、立体化学、分配系数、电离常数和等电点、吸水性、生物活性等23中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔II、III期临床〕药学研究制剂处方及制备工艺提交I期或II期临床期间处方、制剂、工艺的变化及相关研究资料，特别注意具有潜在临床相关性的质量参数〔如溶出行为〕制备过程的变化，评价早期临床试验制剂和拟使用制剂的相关性如：可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更，无菌制剂灭菌方法的变更等提交代表性的批处方提供制备工艺简要描述，着重于单元操作非标准生产工艺，无菌制剂生产工艺需界定关键步骤，提供中间体的质量控制信息。提供生产过程控制信息24中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔II、III期临床〕药学研究制剂处方及制备工艺申请III期——提供处方和工艺开发的简要概述——如已明确关键生产步骤，应记录关键步骤的控制和中间体的控制信息Ⅲ期关键性临床试验样品制备的考虑——重要性LINKINGQUALITYTOSAFETYANDEFFICACY——批量？满足临床试验〔周期长/患者数量大〕需要后续工艺放大、变更对药品质量、生物利用度的影响——BE？——批记录，包括工艺控制信息25中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔II、III期临床〕药学研究原料药和制剂质量控制和标准分析方法局部验证结果摘要〔可列表，如专属性、精密度、准确度、线性、定量限/检测限等〕，不是完整的验证报告——建议申报II期临床时提交强制降解研究信息继续进行杂质谱的鉴定：对原料药合成工艺变更产生的新杂质和制剂中新发现的降解产物进行定性和定量研究——申报III期临床时确定原料药主要杂质以及制剂的主要降解产物杂质名称或代号杂质结构杂质来源相对保留时间26中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔II、III期临床〕药学研究原料药和制剂质量控制和标准重新评估先前I期或II期的质量标准和可接受限度，根据当前的研究阶段进一步评估和调整——积累制剂所用原料药的粒度分布数据，建立药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性——建议列出制剂所用原料药的晶型——建立溶出度/释放度方法，结合药物特性选择杂质和试验方法，对临床前试验样品、各期临床试验样品、稳定性试验样品的溶出/释药行为进行考察，建立药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性27中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔II、III期临床〕药学研究原料药和制剂检验与批分析提交各项临床试验和稳定性样品的批分析数据API批号试制时间试制地点试制规模采用工艺用途关键质量数据（如有关物质含量、力度、晶型等）杂质A-10.23%RRT0.670.08%制剂批号试制时间试制地点试制规模采用/处方工艺用途关键质量数据（如有关物质*、含量、溶出度等）28中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔II、III期临床〕药学研究原料药和制剂的稳定性试验总结各自开发阶段已获得代表性批次的稳定性试验数据描述研究获知的原料药化学和物理敏感性，如光敏感性，吸湿性等，潜在的降解途径关于稳定性试验支持性数据客观情况→拟使用临床试验样品稳定性考察时间有限支持性数据——临床前或早期临床试验的处方、工艺相似样品——小批量样品年度报告→按照研究方案提交后续试验数据进入III期临床试验后通常应按照指导原那么要求开展稳定性试验29中国医药注册技术联盟编辑课件IND申请〔II、III期临床〕药学研究抚慰剂〔PLACEBO〕说明抚慰剂剂型及定性/定量组成，辅料的功能，列出用于临床试验批次的批处方提供工艺流程图，说明每一步骤使用的组分及相关过程控制情况，提供生产工艺的简要说明描述抚慰剂与IND制剂相比味觉、外观和气味的可能差异质量标准应说明检验方法和可接受标准，质量标准应至少包括可明确区分研究用药物与抚慰剂的试验抚慰剂稳定性应可覆盖预计的临床试验持续时间，仅在有理由推测抚慰剂制剂将出现物理性质改变或降解，如屡次给药容器的微生物学纯度、硬度或外观改变时，才需要开展稳定性研究。所有其他情况下，对制定有效期进行简短论证即可。30中国医药注册技术联盟编辑课件NDA申请的药学研究PhaseI申请PhaseII&III申请NDA申请剂型、处方、生产工艺和质量控制确定重点关注上市药品质量控制体系的研究和建立，基于历史批次的生产数据和批分析数据进行评价，确保用于患者的药品具有和临床试验样品一致的/持续稳定的质量〔Qualityassuranceandconsistency〕遵循ICH技术指导原那么及国内相关技术指导原那么31中国医药注册技术联盟编辑课件NDA申请的药学研究NDA申请质量控制研究应当和临床试验/临床前研究获得的平安性数据、有效性数据关联〔LINKINGQUALITYTOSAFETYANDEFFICACY〕——完整、翔实的试验数据，特别是关键III期临床批次的数据，是NDA药学审评关注的重点→可能影响临床样品平安有效性的关键质控参数〔如有关物质、粒度、晶型、溶出度等〕的相关性→临床前平安性批/临床试验批&商业批&稳定性批32中国医药注册技术联盟编辑课件NDA申请的药学研究全面确定原料药的理化性质确定原料药、制剂的生产工艺和生产过程控制，建立关键的工艺参数采用确定的原料药、制剂生产工艺生产注册批确定原料药的杂质谱以及制剂的主要降解产物原料药、制剂分析方法的全面验证，包括生产过程控制中所用的分析方法主药、特定工艺杂质和主要降解产物对照品的制备及标定33中国医药注册技术联盟编辑课件NDA申请的药学研究基于历史的生产数据和批分析数据建立原料药和制剂的上市质量标准质量部门进行原料药、制剂的批检验与放行持续按照方案和指导原那么开展原料药和制剂的稳定性研究，包括注册批的稳定性研究；基于已有稳定性数据更新原料药再检验期/制剂有效期原料药和制剂的生产工艺验证34中国医药注册技术联盟编辑课件NDA申请的药学研究？商业批杂质水平高于临床试验批？临床前平安性试验批次杂质水平低于临床试验批IND质量标准NDA质量标准基于安全性的暂定限度，可能较宽泛样品批次有限杂质未完全鉴定方法适用性（专属性？）基于安全性考虑、生产经验，生产/临床批次、稳定性数据集统计学分析确定限度样品批次多杂质完全鉴定/归属（ICH）方法进行全面验证35中国医药注册技术联盟编辑课件相关配套措施〔一〕IND申请〔I、II期临床〕药学研究信息汇总表重点汇总IND申请药学研究中和平安性相关的问题固化IND技术审评逻辑思路，重点关注和平安性相关的问题，科学评价研究信息汇总内容申报资料技术要求积累经验，继续完善电子提交36中国医药注册技术联盟编辑课件1、根本信息受理号原料药受理号：制剂受理号：申请人化合物名称申请名称（中、英文）或实验室代号现名称是否经药典委员会核定：是口否口结构式明细化合物的立体结构分子式分子量剂型及给药途径备注：用于I、II期临床研究的暂定剂型规格备注：用于I、II期临床研究的暂定规格临床研究信息备注：审批时，可根据临床申请概述，在基本信息中明确拟开展的临床研究项目，受试者人数和研究周期等37中国医药注册技术联盟编辑课件2、原料药信息说明：对于申请II期临床，如以上内容无变更，各项下注明同I期临床申请资料，如有变更应说明同I期临床申请资料的异同。原料药合成化学反应式、精制方法及现有试剂规模化学反应式中需标明反应条件，所用溶剂、试剂、催化剂等原料药关键理化特性列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解性、渗透性、粒度等理化特性原料药质量控制项目限度对于涉及安全性的关键项目需列出具体的检查方法，例如有关物质检查等关键批分析数据以附件1形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的批分析数据另集合制剂的相关研究信息，以附件3形式提交杂质谱分析结果原料药稳定性总结提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完成）考察时间以及初步结论38中国医药注册技术联盟编辑课件3、制剂信息说明：对于申请II期临床，如以上内容无变更，各项下注明同I期临床申请资料，如有变更应说明同I期临床申请资料的异同制剂处方组成、工艺描述及现有试剂规模列明制剂的处方组成，提供简要的工艺描述，对于无菌制剂需提供详细的灭菌/除菌工艺条件原料药质量控制项目限度对于涉及安全性以及制剂学特性的关键项目需列出具体的检查方法，例如有关物质检查、溶出度/释放度检查等关键批分析数据以附件2形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的批分析数据另结合原料药的相关研究信息，以附件3形式提交杂质谱分析结果制剂稳定性总结提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完成）考察时间以及初步结论39中国医药注册技术联盟编辑课件附件1：原料药批分析数据批号试剂时间试剂地点试剂规模采用工艺用途关键质量数据（如有关物质含量、力度、晶型等）附件2：制剂批分析数据批号试剂时间试剂地点试剂规模采用/处方工艺用途关键质量数据（如有关物质*、含量、溶出度等）杂质名称或代号杂质结构杂质来源相对保留时间附件3：杂质谱分析以表格形式列出已鉴定的杂质结果，说明其来源及相对保存时间，并结合工艺说明是否存在潜在的基因毒性杂质40中国医药注册技术联盟编辑课件相关配套措施〔二〕创新药研发中药学方面的沟通与交流目的——重点讨论与平安性/质量相关的CMC问题开展III期临床研究前，讨论确定III期临床试验方案后，建议申请人就本品药学研究的相关问题与审评机构进行沟通交流PRE-IND通常重点讨论和平安性相关的CMC问题讨论潜在的可能终止临床试验〔CLINICALHOLD〕的问题——临床前药效学/毒学批样品和拟进行临床试验样品的关联——样品的稳定性41中国医药注册技术联盟编辑课件创新药研发中药学方面的沟通与交流ENDOFPHASEII申请人和审评团队沟通的良好时机，确保III期临床试验中可以获得有价值的CMC数据讨论申请人的药物研发方案和方案讨论特殊的CMC问题讨论需要收集的支持NDA申请的重要数据——如临床前、临床PK/PD试验，早期临床试验不同剂型、处方和NDA处方的桥接问题——晶型等关键性质，异构体——如CMC重大变更的问题PRE-NDA讨论NDA注册相关CMC问题42中国医药注册技术联盟编辑课件相关配套措施〔