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文档简介

青霉胺驱铜神经毒性的研究青霉胺引起神经型WD患者加重铜重分布假说----脑内游离铜的升高青霉胺是否具有直接的神经毒性？周香雪,李洵桦,梁秀龄,等.青霉胺治疗引起肝豆状核变性神经症状加重.中华神经科杂志,2009,41(10):674-677.BrewerGJ,TerryCA,AisenAM,etal.WorseningofneurologicsyndromeinpatientswithWilson'sdiseasewithinitialpenicillaminetherapy.ArchNeurol,1987,44(5):490-493.BrewerGJ.Therisksoffreecopperinthebodyandthedevelopmentofusefulanticopperdrugs.CurrOpinClinNutrMetabCare,2008,11(6):727-732.KalitaJ,KumarV,ChanraS,etal.WorseningofWilsonDiseasefollowingPenicillamineTherapy.EurNeurol,2014,71(3-4):126-131.研究内容1TX小鼠青霉胺驱铜神经毒性的研究2青霉胺对神经细胞毒性的体外研究第一部分TX小鼠青霉胺驱铜神经毒性的研究6月龄TX小鼠及对照小鼠TX小鼠青霉胺组TX小鼠生理盐水组C57小鼠青霉胺组灌胃3天、7天、14天行为学评定组织铜动员情况BBB检测HE、LFB、尼氏线粒体结构和功能微透析获取脑细胞外液，检测驱铜后脑、肝、肾脏、血清、脑细胞外液铜含量技术路线青霉胺驱铜后TX小鼠发生运动障碍A:震颤、运动迟缓B:颈部肌张力障碍行为学评定早期TX小鼠运动协调障碍自主活动计数滚轴实验游泳实验青霉胺驱铜后各组织铜动员驱铜后脑细胞外液升高的铜来自脑结合铜肝(μg/g)脑(μg/g)肾脏(μg/g)脑细胞外液(μg/L)血清(μg/L)0102541.9362548.5209.53d63236.158.74218.7533.1青霉胺驱铜后髓鞘早期发生破坏LFB电镜0d3d7d青霉胺驱铜后脑线粒体结构破坏，功能降低AB第二部分青霉胺神经细胞毒性的体外研究体外培养TX小鼠原代神经元及星形胶质细胞铜、青霉胺、铜和青霉胺共同孵育光镜下观察神经元细胞MTT检测发现青霉胺铜共孵育时神经细胞活力明显降低青霉胺络合铜导致ROS产生增加NeuronAstrocyte青霉胺和铜络合降低线粒体膜电位青霉胺驱铜后TX小鼠运动协调功能降低，肝、脑总铜含量降低，而血清、肾脏、脑细胞外液中游离铜升高，脑细胞外液升高的游离铜来自于脑内蓄积的铜；驱铜早期可引起髓鞘、线粒体结构和功能的破坏。体外培养证实单纯青霉胺在一定浓度下不影响神经细胞的活性，当青霉胺和铜络合时导致ROS产生增加、线

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