远程缺血预处理的器官保护作用

远程缺血预处理的器官保护作用

自ripc发现以来，人们对ripc进行了广泛的动物实验研究和有限的临床试验研究。近年来的临床试验研究取得了良好的结果。现对RIPC器官保护作用的相关研究作一综述。1ripc的临床应用RIPC的概念最早由Przyklenk等于1993年提出。RIPC是指一个器官或组织的短暂缺血再灌注可以通过在循环中释放生化信使或激活神经通路而对远隔器官产生保护作用。RIPC对受保护的靶器官无创伤且不产生直接应激,因此具有广阔的临床应用前景。目前RIPC的概念已经延伸到不同的器官和组织,作为一种器官间防治缺血再灌注损伤效果确切的策略,越来越受到器官保护研究领域的广泛关注。2动物实验中ripc保护机制的影响2.1肾移植后参数RIPC器官保护作用现象的发现源于对心肌保护作用的研究。自从RIPC概念被提出以来,人们对其进行了大量的动物实验研究,发现RIPC器官保护现象不仅发生在心脏内部,也存在于器官之间。1993年,McClanahan等采用家兔缺血再灌注模型,首次证实了器官间RIPC的心肌保护作用,发现对肾脏实施短暂缺血再灌注可减少心肌梗死面积,产生心肌保护作用。现已证实心脏以外的器官或组织,如肢体、胃肠道、脑、肠系膜动脉或肾脏的短暂缺血再灌注可减少心肌梗死面积。Takaoka等证实,肾动脉阻闭10min不仅可以缩小心肌梗死面积,还可促进缺血损伤后三磷酸腺苷(ATP)的修复。肠系膜动脉缺血15min也具有心肌保护作用鼠脑短暂缺血可产生延迟性的心肌保护作用。Oxman等报道,大鼠后肢缺血预处理10min可减少再灌注所致的快速性心律失常的发生。Birnbaum等研究发现,猪后肢缺血预处理5min可减少心室功能障碍的发生和缩小心肌梗死面积。快速刺激骨骼肌伴局部血供缩小可通过缩小心肌梗死面积产生心肌保护效应。Konstantinov等在猪心脏移植模型上发现,对受体后肢实施4次5min的缺血预处理可缩小供体心脏的梗死面积,对缺血再灌注损伤产生一定的保护作用。尽管上述动物实验研究均证实对心脏以外的器官实施短暂缺血预处理具有确切的心肌保护作用,然而并不是心脏以外所有器官的短暂缺血预处理都对心肌具有保护作用。有研究发现,肾下腹主动脉缺血10min无心肌保护作用,但5、10、15min缺血伴随10min再灌注可产生心肌保护作用。RIPC的刺激时间、预处理和损伤的间隔时间及损伤后的再灌注期都存在器官和种属特异性。有研究认为,缺血预处理时间<5min或>15min都不能产生保护作用。RIPC刺激必须达到激活细胞内信号通路的阈值才能产生保护作用。已证实重复RIPC刺激的心肌保护效应比单次刺激的保护效应更强。2.2大鼠双侧股动脉有关RIPC的脑保护作用研究较少。研究证实股动脉缺血可改善双侧颈动脉结扎30min鼠脑再灌注早期和晚期脑血流和脑水肿。赵翚等的研究证实,对鼠双侧股动脉实施3次5min缺血5min再灌注,可明显减少再灌注24min的脑梗死容积和神经功能学评分。Rehni等发现,对肠系膜动脉实施15min缺血15min再灌注,可减少双侧颈动脉缺血10min再灌注24h所致的脑梗死容积,并减少记忆功能的缺失,促进运动功能的协调。2.3ripc对肾脏的保护有研究证实,大鼠肝脏实施10min缺血可明显减少肾脏迟发性再灌注损伤2.4保护肌瓣作用Kǜntscher等的研究证实,给大鼠肢体实施10min缺血30min再灌注(早期RIPC)可明显缩小提睾肌和下腹部脂肪皮瓣持续缺血2h所致的坏死面积,而延迟性RIPC只对肌瓣产生保护作用。Kǜntscher等应用止血带对猪的后肢实施3个循环10min缺血10min再灌注作为急性无创RIPC,与对照组相比,背阔肌、股薄肌和腹直肌皮瓣的坏死面积分别缩小55%、60%和55%,证实了RIPC对皮瓣的保护作用。2.5ripc对骨关节痛肌的保护Moses等研究发现,对猪的后肢实施3次10min缺血可通过激活线粒体KATP离子通道而减轻远隔骨骼肌的缺血再灌注损伤。2.6空肝缺血压的测定有研究证实,对兔的后肢实施3次10min缺血可减轻全肝缺血25min的早期缺血再灌注损伤。该RIPC的保护作用之后在大鼠肝脏部分缺血模型中得到证实。2.7ripc对肺的保护短暂的肝脏缺血可显著减少肺损伤。对猪的后肢实施缺血预处理可明显减轻左肺缺血90min再灌注5h所致的缺血再灌注损伤。2.8对胃黏膜的保护作用有研究证实,对心脏或肝脏实施5min缺血可减少胃早期缺血再灌注损伤。其保护作用与胃的直接预处理作用一样,通过改善胃血流,促进胃黏膜产生前列腺素(PE)G2,减少对胃黏膜的损害,降低血浆白细胞介素(IL)-β1和肿瘤坏死因子(TNF)-α的水平,从而发挥其保护作用。2.9ripc对髓炎的再灌注和保护作用有关RIPC脊髓保护作用的研究相对较多,并且研究所采用的模型多为肾下腹主动脉阻闭模型。Gurcun等采用腹主动脉阻闭模型,在缺血前对兔左肾动脉实施2次5min缺血15min再灌注作为RIPC刺激,发现可明显减轻再灌注24、48h脊髓缺血再灌注损伤。熊利泽等采用肾下腹主动脉阻闭模型,在缺血前对兔后肢实施2次10min缺血10min再灌注作为RIPC刺激,证实可减轻再灌注48h脊髓缺血再灌注损伤。王俊生等的研究也证实,使用止血带对兔后肢实施4次5min缺血10min再灌注可明显减轻肾下腹主动脉阻闭40min引起的组织病理变化和神经功能缺陷,对急性脊髓缺血后再灌注损伤起到明显的保护作用。刘郑生等采用兔颈髓慢性压迫损伤模型,在脊髓减压前使用止血带对后肢实施4次5min缺血10min再灌注,结果发现RIPC对脊髓慢性缺血后的再灌注损伤具有明显保护作用。最近Selimoglu等研究发现,对鼠的右后肢实施3次10min缺血10min再灌注作为RIPC刺激,可通过增加热休克蛋白(HSP)70的表达而产生脊髓保护作用。上述关于RIPC器官保护作用的动物实验研究主要集中于心、脑、肝脏和脊髓等重要脏器,多数研究结果均证实RIPC具有明确的器官保护作用,认为保护作用的产生与RIPC的刺激参数(如缺血次数及时间等)达到使机体产生保护信息的阈值有关;并且提出再灌注是对远隔器官产生保护作用的关键因素。目前关于RIPC对其他器官如肺、胃、肾脏和皮肤等的保护作用研究较少。3ripc器官保护的临床试验3.1应用ripc的临床研究围术期心肌损伤和心肌梗死是心脏手术或心脏患者非心脏手术十分严重的并发症。RIPC心肌保护作用的动物实验研究结果为临床心肌保护提供了新的思路。Gǜnaydin等首次在体外循环后对8例行冠状动脉搭桥术(CABG)的男性患者下肢实施3次5min缺血5min再灌注作为RIPC刺激,没有发现明确的心肌保护作用,分析可能是由于样本量较少所致。Cheung等在体外循环开始前5～10min对17例行心脏手术的先天性心脏病患儿下肢实施4个循环的5min缺血5min再灌注作为RIPC刺激,发现RIPC可减少肌钙蛋白T的释放和正性肌力药的用量,从而减少心肌损伤。2007年Hausenloy等的随机研究发现,择期在心肺转流下行CABG的成年患者,麻醉诱导后应用止血带充气法在右上肢实施3次5min缺血5min再灌注,可使术后6、12、24、48h血清肌钙蛋白T释放明显减少,进一步证明了RIPC的心肌保护作用。Ali等选择82例行腹主动脉瘤切除术的患者为研究对象,随机分为对照组和RIPC组(对髂动脉实施2个循环的10min缺血10min再灌注作为RIPC刺激),结果发现RIPC可明显减少术后心肌损伤,降低术后心肌梗死的发生率。2009年等对例择期行经皮冠状动脉支架植入术的患者使用充气式止血带(压力为200mmHg,1mmHg=0.133kPa)在上肢实施3次5min缺血5min再灌注作为RIPC刺激,可明显减少手术期间缺血性胸部不适症状的发生,减少手术操作所致的心肌肌钙蛋白Ⅰ的释放,并使术后6个月不良心脑血管事件的发生率降低。这些令人鼓舞的临床试验研究结果为RIPC将来广泛应用于临床心肌保护提供了重要的科学依据。3.3为骨骼肌活检的ripc充电Ali等选择82例行腹主动脉瘤切除术的患者为研究对象,对髂动脉实施2个循环的10min缺血10min再灌注作为RIPC刺激,结果发现RIPC可明显降低肾损伤的发生率。3.4血管内皮保护Kharbanda等发现,就人体和大多数动物而言,骨骼肌缺血是一种有效的预处理刺激方法。随后进行的首次临床研究发现,采用止血带充气法对肢体实施4次5min的缺血,能够减轻正常志愿者对侧前臂缺血再灌注损伤及减少血管内皮功能障碍的发生。4远隔器官局部神经通路RIPC的确切作用机制目前尚不清楚。研究认为,直接缺血预处理时保护信息在同一器官中传递,而RIPC时将保护信息传递到远隔器官。信息的传递通过体液介质、神经通路或联合作用介导:预处理器官释放体液介质运输至缺血再灌注的器官;预处理器官释放体液介质诱导远隔器官释放其他的体液介质;预处理器官释放体液介质激活远隔器官局部神经通路;预处理器官释放体液介质激活启动远隔器官释放介质的传入神经;RIPC刺激远隔器官的某条神经通路;RIPC激活全身应激反应。目前体液介质有阿片类物质、NO、腺苷、儿茶酚胺类、缓激肽、HSP、血红素加氧酶、TNF-α、氧自由基、PE和血管紧张素等。无论何种通路,预处理的基础机制都是通过重要信号通路中保护信息的传递和储存从而提高细胞对随后损伤的阈值。RIPC刺激信号分子释放,直接或通过受体启动细胞内信号通路,继而放大影响效应机制,从而产生保护作用。即刻保护效应的产生与RIPC刺激激活细胞内丝裂原活化蛋白液酶(MAPK)信号通路,转而激活p38MAPK调节mKATP通道和细胞凋亡通路有关;而通过核因子(NF)-κB易位到细胞核合成蛋白质诱导型一氧化氮含酶(iNOS)和HO-1,则产生延迟性保护效应。5临床试验研究总之,RIPC是一种新的预处理方式,其保护作用具有器官普遍性。RIPC刺激参数(缺血时间及次数)必须达到一定的阈值才能产生保护作用,并且再灌注是对远隔器官产生保护作用的关键因素。尽管动物实验研究均已证实RIPC具有心、脑、肝脏、脊髓、肾脏等重要脏器的保护作用,而仅有的RIPC临床试验研究主要集中于心脏手术如GABG及支架植入术等。RIPC尤其是肢体缺血预处理具有无创伤、操作简单且效果确切等优点,具有广阔的临床应用前景。然而将其广泛应用于围术期器官保护尚需要大量的前瞻性、随机对照临床试验研究进行验证,而这些临床研究可在器官移植