嗜酸性粒细胞增多综合征诊疗规范2022版

嗜酸性粒细胞增多综合征诊疗规范2022版嗜酸性粒细胞增多综合征（eosinophilicsyndromes）是一组异质性疾病，定义为外周血液和/或组织中嗜酸性粒细胞增多。外周血液中嗜酸性粒细胞占白细胞总数的1%~3%。嗜酸性粒细胞的绝对值上限为0.35x109/L,高于此上限即可称为嗜酸性粒细胞增多（eosinophilia），并根据增多的程度将其分为：①轻度增多,嗜酸性粒细胞绝对值（0.351~1.5）x109/L；②中度增多,（＞1.5-5.0）x109/L；③重度增多,＞5.Ox109/Lo组织嗜酸性粒细胞增多，如嗜酸性粒细胞增多相关的胃肠道疾病等，不一定有外周血嗜酸性粒细胞增多,诊断依赖显微镜下发现组织中嗜酸性粒细胞的浸润及其引起的组织损伤。【反应性嗜酸性粒细胞增多】（-）寄生虫感染是嗜酸性粒细胞增多最常见的原因。单细胞的原虫感染一般不引起嗜酸性粒细胞增高，而多细胞的蠕虫、吸虫感染可引起嗜酸性粒细胞增多，其增多的程度与虫体特别是幼虫侵人组织的数量和范围相平行。在组织内被包裹的或仅限于肠道腔内的感染（蛔虫、绦虫），一般不引起嗜酸性粒细胞增多。但能破坏肠黏膜的寄生虫（钩虫）可使嗜酸性粒细胞增多。临床上对原因不明的嗜酸性粒细胞增多者必须仔细了解其生活环境和饮食史，检查粪便以发现虫卵和幼虫。但有的寄生虫如旋毛虫、丝虫并不能从粪便中检出，因而，有寄生虫接触可能者、有哮喘发作、移位性肺炎、肝大等呦虫移行症可疑者，必须进行有关的血液和组织学检查,以明确病因。（二）变态反应性疾病包括过敏性鼻炎、支气管哮喘、尊麻疹、血管神经性水肿和药物过敏反应等，均可出现嗜酸性粒细胞增多。药物过敏反应可仅表现为嗜酸性粒细胞增多，亦可引起间质性肾炎、血清病、胆汁淤积性黄疸、过敏性血管炎和免疫母细胞性淋巴结病等。一旦出现药物热和器官受累时应立即停药。药物引起的间质性肾炎嗜酸性粒细胞不但在血液内增多，而且在尿液中亦可检出。（三）感染性疾病某些传染病感染期，嗜酸性粒细胞常减少，恢复期可引起嗜酸性粒细胞增高，唯有猩红热急性期嗜酸性粒细胞常增高。有的真菌（曲菌、球抱子菌）感染和个别的慢性分枝杆菌病者，可有嗜酸性粒细胞增多。【与嗜酸性粒细胞增多相关的疾病】（-）皮肤病多种皮肤病如疥疮、天疱疮、疱疹性皮炎、剥脱性皮炎、湿疹、妊娠期疱疹和瘙痒性尊麻疹性丘疹及斑块综合征、银屑病、发作性血管神经性水肿等,均可伴嗜酸性粒细胞增多。（二） 肺嗜酸性粒细胞浸润症（pulmonaryinfiltrationwitheosinophilia,PIE）是一组并不少见的疾病。其发病机制多与异常的免疫反应有关，但病因尚不确切。（三） 胃肠道疾病嗜酸性粒细胞胃肠病（EosinophilicGastrointestinalDiseases,EGIDs）的发病与变态反应有关。（四） 免疫性疾病风湿性疾病（SLE、类风湿关节炎、结节性多动脉炎、皮肌炎等）、过敏性血管炎和肉芽肿性血管炎、部分先天性免疫缺陷、嗜酸性粒细胞筋膜炎药物治疗后及移植物抗宿主反应等，常有嗜酸性粒细胞增多。（五） 实体瘤少数实体肿瘤，特别是能产生黏蛋白的上皮细胞来源的、转移至浆膜及骨骼的、病灶中心有坏死的癌肿和肉瘤患者,血液中亦可见嗜酸性粒细胞增多。朗格汉斯细胞组织细胞增生症骨嗜酸肉芽肿多见于婴幼儿和青少年,病变主要侵犯骨组织。病理示大量组织细胞和嗜酸性粒细胞浸润，但外周血嗜酸性粒细胞多＜10%。Kimura病（Kimuradisease）是一种病因不明的嗜酸性粒细胞增生性淋巴肉芽肿，常以头颈部肉芽肿病变伴外周血嗜酸性粒细胞增高为主要临床表现。（六） 其他浆膜表面受刺激,如炎症、腹部照射、长期腹膜透析、损伤或反复穿刺等，可引起浆膜腔积液及血液中嗜酸性粒细胞增多。严重的中毒性疾病、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合征、肾上腺及垂体功能低下者，可引起嗜酸性粒细胞增多。【原发性嗜酸性粒细胞增多疾病】(一)髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和基因重排是WHO血液淋巴组织肿瘤分类中的一类疾病，该类疾病包括四组罕见的疾病:①伴PDGFRA重排的髓系和淋巴系肿瘤;②伴PDGFRB重排髓系肿瘤;③伴FGFR1异常的髓系和淋巴系肿瘤(同义疾病名有8pll骨髓增生综合征、8pll干细胞综合征、8pll干细胞白血病/淋巴瘤综合征)；④伴PCM1-JAK2异常的髓系和淋巴系肿瘤。这四组疾病的发生机制均与编码异常酪氨酸激酶的融合基因形成有关。(二)慢性嗜酸性粒细胞白血病,非特指(chroniceosinophilicleukemia,nototherwisespecified,CEL,NOS)和特发性高嗜酸性粒细胞综合征(idiopathichypereosinophilicsyndrome,特发性HES)2016年WHO分类将CEL,NOS确定为骨髓增殖性肿瘤(MPN)中的一个疾病实体,并且强调诊断CEL.NOS必须确定不存在PDGFRA、PDGFRB或FGFR1异常。特发性HES应在CEL.NOS诊断条件不能满足前提下作出。CEL.NOS与特发性HES的临床表现甚难区分。两者均可因嗜酸性粒细胞浸润组织并释放细胞因子和体液因子,导致全身多个器官的损伤。心、肺、中枢神经系统、皮肤和胃肠道最常受累,严重者出现心肌内膜纤维化、限制性心肌肥大，心脏瓣膜斑痕导致瓣膜性回流和附壁血栓形成，可引起脑栓塞、周围神经病变等。30%-50%的患者有肝、脾受累。还常见风湿病样表现。但也有10%左右的患者并无明显症状，偶然因查血常规发现嗜酸性粒细胞增多。【诊断】外周血中嗜酸性粒细胞绝对值增高即可诊断为嗜酸性粒细胞增多症。关键是明确病因诊断。最常见为反应性嗜酸性粒细胞增多症和继发性嗜酸性粒细胞增多症,见于寄生虫感染、过敏性疾病、肺嗜酸性粒细胞浸润症、皮肤病、结缔组织病、Kimura病和肿瘤等。必须详尽地询问病史和进行全面的体格检查，选用必要的辅助诊断方法加以明确。罕见情况包括家族性嗜酸性粒细胞增多症、高IgE综合征、0menn综合征、发作性血管水肿和Gleich综合征以及嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征。详细询问旅行史、重复寄生虫检测、粪便培养以及寄生虫特异性抗体检测，对诊断有帮助。高IgE是非特异性改变，其他实验室检查和影像学检查应根据患者旅行史、症状和体检结果决定。特别须注意有否造血系统肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多，有条件单位应常规作骨髓细胞染色体核型分析和涉及PDGFRA、PDGFRB或FGFR1融合基因,T细胞受体基因重排等分子遗传学检测，以确定是否为克隆性嗜酸性粒细胞增多症。对诊断一时不能肯定者应密切随访。不能筛选FIP1L1-PDGFRA时，血清类胰蛋白酶升高可作为FIP1L1-PDGFRA阳性疾病和HE骨髓增殖性疾病变异型的替代标记。无FIP1L1-PDGFRA融合时应评价其他分子异常。PDGFRA^PDGFRB或FGFR1融合基因通常伴有异常核型：4ql2(PDGFRA)、5q31~33(PDGFRB')或8pll-12(FGFR1)易位。如果发现上述染色体区域易位，建议FISH检测确认可疑基因重排。PDGFRB或FGFR1重排时可无嗜酸性粒细胞增多，偶尔PDGF胡重排细胞遗传学检查未能发现,可通过RT-PCR或RNA-seq检测。下一代测序(NGS)可帮助识别更多与嗜酸性粒细胞增多相关的体突变和再现性基因融合。WHO(2016)分类提出的CEL.NOS诊断标准为:①外周血嗜酸性粒细胞增多Ml.5X10VL；②不满足BCR-ABL1融合基因阳性的CML、MPN或MDS/MPN诊断标准;③无PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排，无PCM1-JAK2,ETV6-JAK2或BCR-JAK2异常;④外周血原始细胞和骨髓原始细胞＜20%,无inv(16)(P13；q22)或t(16；16)(pl3；q22),无AML其他特征;⑤有克隆性细胞遗传学或分子遗传学异常，或外周血原始细胞＞2%,或骨髓原始细胞＞5%0特发性HES的诊断标准须符合:①外周血嗜酸性粒细胞增多S1.5x109/L至少6个月；②除外反应性和继发性嗜酸性粒细胞增多症;③除外髓系肿瘤包括AML、MPN、MDS、MDS/MPN和系统性肥大细胞增生症;④除外具有免疫表型异常，细胞因子产生异常的T细胞群的疾病;⑤具有因嗜酸性粒细胞增多产生的组织损害。若只符合上述标准中的①〜④，则应该诊断为特发性嗜酸性粒细胞增多,以便与特发性HES相鉴别。【治疗】反应性和继发性嗜酸性粒细胞增多的处理以治疗原发病为首要。非克隆性嗜酸性粒细胞增多治疗目的在于抑制嗜酸性粒细胞的生成。初用泼尼松lmg/(kg•d)可使约1/3的患者得到缓解，用药一般需持续2个月，见效后逐渐减量至能控制疾病的最小剂量。疗效不佳者可加用轻基脉口服。剂量为0.5-1.5附d,维持白细胞计数在(4~10)x109/Lo如嗜酸性粒细胞计数大于100x109/L,应考虑白细胞单采术。a干扰素对改善心功能和心肌损害有效。有血栓并发症者可用抗血小板药物或华法林抗凝治疗。心脏瓣膜受累者偶需外科手术。对于有FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性和PDGFRB重排者,近年来取得的重大进展是酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼疗效瞩目。FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性的患者口服伊马替尼每日从100mg逐步增至400mg,可使所有患者取得完全血液学缓解及融合基因转录本转为阴性，但需要维持给