拟钙剂在慢性肾脏病患者中应用的专家共识简介

拟钙剂在慢性肾脏病患者中应用的专家共识简介二三四概述一拟钙剂临床应用注意事项目录展望拟钙剂在SHPT中的应用规范合理使用西那卡塞提高血清PTH，钙，磷达标率改善CKD-MBD患者的预后精准管理CKD-MBD促进中国肾脏病临床的发展一、概述：共识目的一、概述：CKD患者SHPT的发病机制PTH升高

继发性甲状旁腺功能亢进

血钙↓↓不能生成活性VD3

开始不能排泄P

血磷↑↑P直接刺激甲状旁腺细胞分泌PTH

开始Ca吸收下降作用于甲状旁腺细胞上的CaSRPTH持续分泌，腺体增生（代偿性-自主分泌）一、概述：CKD患者SHPT的危害心血管系统骨骼肌肉神经毒性皮肤损害生殖消化纤维性骨炎、骨折、骨痛、骨骼畸形肌力下降、肌腱钙化断裂性激素紊乱、停经、不孕恶心、呕吐、腹胀、腹痛、营养不良钙化防御、溃疡、瘙痒、毒素狙击皮肤组织、皮肤粗糙、结节形成血管钙化动脉钙化、心脏瓣膜钙化心血管事件、心力衰竭、死亡精神失常、脑电图异常肌力减退、肌萎缩影响EPO和RBC贫血、下调红系干细胞EPO受体表达、RBC生成减少、寿命缩短、VD缺乏导致EPO减少SHPT血液系统钙磷代谢紊乱中华医学会肾脏病学分会-慢性肾脏病矿物质和骨异常诊断与治疗100问一、概述：SHPT患者的管理CKD-5D患者PTH目标值：正常上限2-9倍（KDIGO）150-300pg/mL（KDOQI）60-240pg/mL（JSDT）CKD非透析患者无明确推荐2017

KDIGOCKD-MBD指南动态全面地综合管理不同分期CKD患者的钙、磷、PTH应关注血钙水平升高或正钙平衡的潜在危害。WheelerDC,WinkelmayerWCJDN.2017,Suppl113(113):1-4.FukagawaM,YokoyamaK,KoiwaF,etal.TherApherDial,2013,17(3):247-288.KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG.KidneyIntSuppl,2009,113):S1-130.NationalKidneyF.AmJKidneyDis,2003,42(4Suppl3):S1-201.一、概述：SHPT的治疗饮食疗法限制饮食P的摄入药物疗法拟钙剂西那卡塞活性维生素D制剂及其类似物磷酸盐结合剂含Ca磷结合剂非含Ca磷结合剂盐酸司维拉姆碳酸镧手术干预PEIT、PTx透析疗法一、概述：SHPT的治疗——存在的问题应用不当——无动力性骨病(Adynamicbonedisease,

ABD)发生高钙血症、高磷血症风险增加异位钙化活性维生素D及其类似物单用磷结合剂降磷效果有限，血磷达标率不理想含钙磷结合剂增加钙负荷磷结合剂WheelerDC,WinkelmayerWCJDN.2017,Suppl113(113):1-4一、概述：SHPT的治疗——存在的问题围术期风险：出血、感染喉返神经损伤永久性甲状旁腺功能减退PTH再次升高风险手术治疗：PEIT/PTx透析不充分可能透析治疗一、概述：SHPT治疗对策——拟钙剂抑制PTH分泌药物性的甲状旁腺切除术降低血清钙、磷水平降低FGF-23拟钙剂——2017版KDIGO指南推荐SHPT一线用药目录二三四展望概述拟钙剂在SHPT中的应用一拟钙剂临床应用注意事项二、拟钙剂在SHPT中的应用：历史（西那卡塞）2000年日本开始临床研发2004年美国上市用于透析患者SHPT2007年-2008年日本批准上市用于SHPT2009年中国临床开发2014年-2015年中国批准上市用于CKD维持性透析患者的SHPT治疗1997年美国、欧洲临床研发2005年欧洲批准上市用于透析患者SHPT开发史盐酸西那卡塞片已在全球60多个国家和地区上市二、拟钙剂在SHPT中的应用：拟钙剂使用情况西那卡塞日本：平均处方率约26%美国：平均处方率约20%-30%*欧洲：平均处方率约15%-20%*中国：远低于其他发达国家，低于3%*Unpubulisheddata-2015DOPPS二、拟钙剂在SHPT中的应用：机制拟钙剂：提高受体对钙离子的敏感性不增加肠道对钙磷的吸收不升高血钙和血磷拟钙剂拟钙剂拟钙剂西那卡塞通过结合至甲状旁腺细胞表面钙受体的跨膜域并转移拟钙信号至细胞中，从而抑制PTH分泌FishbaneS,ShapiroWB,CorryDB,etal.ClinJAmSocNephrol,2008,3(6):1718-1725.MessaP,MacárioF,YaqoobM,etal.ClinicalJournaloftheAmericanSocietyofNephrologyCjasn,2008,3(1):36.HiratakaK.,ShoheiN.,etal.ClinJAmSocNephrol,2010,5:2305-2314.LafranceJ.P.,MartineL.etal.BMCNephrology,2013,14:100.PaoloR.,GlennM.,etal.NephoralDialTransplant,2011,26:1327-1339.JuegenF.Yumik.,etal.ClinJAmSocNephrol,2015,10:800-807.InvestigatorsET,ChertowGM,BlockGA,etal.NEnglJMed,2012,367(26):2482-2494.BehetsGJ,SpasovskiG,SterlingLR,etal.KidneyInternational,2015,87(4):846.二、拟钙剂在SHPT中的应用：现有药物概况现有拟钙剂：盐酸西那卡塞EtelcalcetideEvocalcet

降低患者血清PTH、钙、磷水平缩小增生的甲状旁腺体积，减少手术需求抑制血管钙化和减轻钙化防御抑制和缓解钙磷代谢紊乱并发症目前唯一在中国上市并销售的拟钙剂产品二、拟钙剂在SHPT中的应用：ADVANCE研究RaggiPetal,Nephrol.Dial.Transplant.(2011)26(4):1327-1339二、拟钙剂在SHPT中的应用：ADVANCE研究设计RaggiPetal,Nephrol.Dial.Transplant.(2011)26(4):1327-1339二、拟钙剂在SHPT中的应用：ADVANCE研究评价主要评价项目从登记时到给药后第52周按Agatston法测定的CAC评分和容积积分（VS）变化率次要评价项目给药后第52周按Agatston法测定的CAC评分变化量从登记时到给药后第52周的胸主动脉、主动脉瓣以及二尖瓣的钙化评分变化率与变化量・从登记时到给药后第52周CAC进展15％以上的患者比例从登记时到给药后44-52周时的PTH值、Ca值、P值和Ca×P值的变化率与变化量CAC：Coronaryartery

calcificationRaggiPetal,Nephrol.Dial.Transplant.(2011)26(4):1327-1339RaggiPetal,Nephrol.Dial.Transplant.(2011)26(4):1327-1339二、拟钙剂在SHPT中的应用：ADVANCE研究对中度至重度的SHPT患者，西那卡塞能够抑制血管和心脏瓣膜的钙化进展。二、拟钙剂在SHPT中的应用：ADVANCE研究RaggiPetal,Nephrol.Dial.Transplant.(2011)26(4):1327-1339西那卡塞组血清iPTH、钙、磷钙磷乘积显著降低二、拟钙剂在SHPT中的应用：EVOLVE研究ClinJAmSocNephrol10:800–807,May,2015二、拟钙剂在SHPT中的应用：EVOLVE研究设计ClinJAmSocNephrol10:800–807,May,2015二、拟钙剂在SHPT中的应用：EVOLVE研究分析意向治疗分析（ITT）：

使用了到研究终止时收集的所有数据滞后删失分析：对停用试验药物6个月后的数据予以删失后进行分析（预先设定的分析方法）。之所以选择6个月，是基于矿物代谢的改变对骨外钙化的预期持续影响时间。研究者认为停药6个月后患者所发生的终点事件与试验药物无关，这部分数据会影响意向治疗分析结果的准确性，因此进行了滞后删失分析。二、拟钙剂在SHPT中的应用：EVOLVE终点分析001.048121620242832364044485256601,9351,7891,6151,2991,08087573962552547441935330318093261,9481,8351,6271,3761,1791,00284773163255149142536223913028时间西那卡塞安慰剂高危受试者:0.90.80.70.60.50.4无事件比例安慰剂西那卡塞危险比，0.85（95%置信区间，0.76-0.95）对数秩p=0.003（月）西那卡塞显著降低患者的主要终点事件发生风险15%（滞后删失分析）ClinJAmSocNephrol10:800–807,May,2015二、拟钙剂在SHPT中的应用：EVOLVE终点分析心力衰竭00100908070605040无事件比例西那卡塞安慰剂有风险的人数4812162024283236404448525660安慰剂西那卡塞风险比,0.72（95％CI,0.58-0.89）p=0.0031,9351,8341,6811,3711,158949810690581521459397345208109311,9481,8671,6861,4381,2461,06991380070060954547440827014835研究月数西那卡塞显著降低心力衰竭发生风险28%（滞后删失分析）ClinJAmSocNephrol10:800–807,May,2015二、拟钙剂在SHPT中的应用：EVOLVE终点分析西那卡塞显著降低患者死亡风险17%（滞后删失分析）00100908070605040无事件比例西那卡塞安慰剂有风险的人数4812162024283236404448525660安慰剂西那卡塞风险比,0.83（95％CI,0.73-0.96）p=0.0091,9351,8611,7291,4221,2111,004867743628567499429380234119331,9481,8901,7171,4741,2821,11396785775766359751845229316742研究月数ClinJAmSocNephrol10:800–807,May,2015二、拟钙剂在SHPT中的应用：中国III期临床iPTH推移血清Ca推移血清P推移血清CaxP推移西那卡塞可以有效降低血清iPTH、钙、磷及钙磷乘积MeiC,ChenN,DingX,etal.HemodialInt,2016,20(4):589-600.双盲、多中心、随机、安慰剂对照研究12家血透中心，238名病人在不同透析病人中拟钙剂有效降低iPTH水平二、拟钙剂在SHPT中的应用：降低iPTHLindbergJS,CulletonB,WongG,etal.JournaloftheAmericanSocietyofNephrologyJasn,2005,16(3):800.BlockGA,MartinKJ,deFranciscoAL,etal..NEnglJMed,2004,350(15):1516-25.拟钙剂应用降低iPTH水平拟钙剂在基线PTH不同患者有效降低iPTH二、拟钙剂在SHPT中的应用：提高HD患者生化指标达标率FishbaneS,ShapiroWB,CorryDB,etal.ClinJAmSocNephrol,2008,3(6):1718-1725.MessaP,MacarioF,YaqoobM,etal.ClinJAmSocNephrol,2008,3(1):36-45.拟钙剂降低HD患者血清PTH、钙、磷以及钙磷乘积，同时提高生化达标率ACHIEVE研究二、拟钙剂在SHPT中的应用：降低PTx的需求ParfreyPS,ChertowGM,BlockGA,etal.JClinEndocrinolMetab,2013,98(12):4834-4844.拟钙剂的应用减少HD患者接受PTx比率降低患者骨折的发生风险——西那卡塞组累积骨折发生率低二、拟钙剂在SHPT中的应用：降低HD患者骨折风险BehetsGJ,SpasovskiG,SterlingLR,etal.KidneyInternational,2015,87(4):846.MoeSM,AbdallaS,ChertowGM,etal.JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2015,26(6):41-41二、拟钙剂在SHPT中的应用：改善HD患者骨代谢水平降低血内骨代谢生化指标BehetsGJ,SpasovskiG,SterlingLR,etal.KidneyInt,2015,87(4):846⁃856.二、拟钙剂在SHPT中的应用：改善HD患者骨代谢水平基线随访结束BehetsGJ,SpasovskiG,SterlingLR,etal.KidneyInt,2015,87(4):846⁃856.改善肾性骨病患者骨转运状态至随访结束，23%的患者恢复正常二、拟钙剂在SHPT中的应用：PD患者降低患者异位钙化及骨折的发生率降低患者死亡率及心血管事件的发生率降低iPTH，控制血清钙、血清磷MessaP,CastelnovoC,ScalamognaA.ContributionstoNephrology,2012,178(178):143.LindbergJS,CulletonB,WongG,etal.JournaloftheAmericanSocietyofNephrologyJasn,2005,16(3):800.BoverJ,UreñaP,Ruiz-GarcíaC,etal.ClinicalJournaloftheAmericanSocietyofNephrologyCjasn,2016,11(1):161.二、拟钙剂在SHPT中的应用：PD患者特点维生素D缺乏更明显15432血磷清除率较高ABD发生率高拟钙剂临床研究相对较少拟钙剂同样适用于PD患者有低钙倾向仍有残余肾功能使用相对钙浓度较高的透析液骨对PTH敏感度低MessaP,CastelnovoC,ScalamognaA.ContribNephrol,2012,178:143⁃149.二、拟钙剂在SHPT中的应用：非透析患者不常规使用拟钙剂有引起高磷血症和低钙血症的风险临床应用数据很少如果患者的SHPT难以使用常规药物纠正，谨慎使用拟钙剂初始剂量：25mg（1片）/d密切监测实验室指标在PTH高于目标值且血清钙水平高于8.4mg/dL时才考虑调高剂量AriadnaPR,MariaGB,MariaAR,etal.PlosOne,2016,11(9):e0161527.CharytanC,CoburnJW,ChoncholM,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,2005,46(1):58-67.ChoncholM,LocatelliF,AbboudHE,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,2009,53(2):197-207.二、拟钙剂在SHPT中的应用：肾移植患者移植后SHPT的原因移植前存在三发性甲旁亢，移植后仍分泌过多的PTH移植后部分患者肾功能未完全恢复，持续刺激甲状旁腺增生表现钙磷代谢紊乱长期存在（高钙血症/骨密度低下/肾结石/钙质沉着等）患者移植肾失功和死亡的风险增高治疗维生素D及类似物等药物治疗，以及PTx拟钙剂疗效不确定需大规模和长期的临床研究结果二、拟钙剂在SHPT中的应用：临床循证改善死亡率改善QOL抑制增生

减少PTx减少骨折抑制血管钙化↓PTH↓Ca↓P↓FGF23全因和心血管死亡,n=19186,KidneyInt.2010EVOLVE,n=3800,NEJM2012↓腺体体积,n=168,CJASN2010EVOLVE,n=3800,NEJM2012ADVANCE,n=360,NDT2011OPTIMA,n=552,CJASN2008ACHIEVE,n=91,CJASN2010↓骨折发生率,n=1184,KidneyInt.2005↓骨折,n=6137,JSDT2009↑QOL评分,n=1184,KidneyInt.2005目录二三四展望概述拟钙剂在SHPT中的应用一拟钙剂临床应用注意事项三、拟钙剂临床应用中需要注意的问题：西那卡塞特点药代动力学特点Cmax：口服后2～6hCmax和AUC：与食物同服，可增加50%~82%随给药剂量的增大而成比例地增加双相消除，T1/2为30～40h，连续给药7天血药浓度达稳态体内Vd：1000LBRPP（血清蛋白结合率）：93%～97%，透析不能清除代谢途径经CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2等多种酶代谢主要经肾脏排出（80%），约17%经粪便排出三、拟钙剂临床应用中需要注意的问题：西那卡塞口服初始剂量：25mgqd随餐服用或餐后即服不建议切分用法及剂量给药前测定给药初期及调整剂量：iPTH：一次/两周，血清钙：一次/周维持期：一次/两周iPTH稳定后：一次/月iPTH和血清钙监测根据患者指标调整增量幅度为25mg/次，调整间隔≥3周最大剂量：100mg治疗无效：最大剂量使用2个月iPTH不下降剂量调整三、拟钙剂（西那卡塞）临床应用中需要注意的问题恶心呕吐胃部不适食欲不振腹胀类型西那卡塞剂量服用时间推荐下午或夜间服药相关因素时间短暂轻微至中度症状明显则对症处理处理MeiC,ChenN,DingX,etal.HemodialysisInternational,2016,20(4):589-600.胃肠道反应三、拟钙剂临床应用中需要注意的问题：低钙血症（1）QT间期延长肌肉痉挛血压下降等治疗初期及剂量调整阶段：1次/周维持期：至少1次/2周推荐校正血清钙立即监测血钙血清钙＜7.5mg/dL，停药恢复酌情使用钙剂或VD制剂症状血清钙监测处理WangG,LiuH,WangC,etal.SciRep,2018,8(1):3111.三、拟钙剂临床应用中需要注意的问题：低钙血症（2）血清钙浓度措施盐酸西那卡塞给药调整方式处理措施检查增量或重新给药7.5mg/dL～8.4mg/dL原则上不增量(可根据情况减量)考虑使用钙制剂或维生素D制剂每周至少测定一次血清钙，建议行心电图检查。增量时，需确定血清钙恢复至8.4mg/dL以上重新开始给药时，需确定血清钙恢复至8.4mg/dL以上，并从停药前剂量或更低剂量开始给药。＜7.5mg/dL立即停药三、拟钙剂临床应用中需要注意的问题：药物相互作用细胞色素P4503A4酶（CYP3A4）强抑制剂类药物：升高盐酸西那卡塞药物浓度合并使用强CYP3A4抑制剂，需要减少盐酸西那卡塞的剂量。应密切监测PTH