糖代谢异常与AD

糖代谢异常与阿尔茨海默病整理课件

阿尔茨海默病〔Alzheimer’sdisease,AD〕中老年人群进行性记忆衰退、行为和精神异常等。病理改变皮质和海马萎缩、神经元丧失，突触变性和丧失。细胞外老年斑(Aβ斑)沉积和神经元内神经原纤维缠结(tau蛋白异常磷酸化)。整理课件AD病因多样

★

老年高龄★遗传因素：APP、PS1、PS2、APOEε4

、ET、

BACE1、

FTDP-17、TNF-α、NF-κB、NOS、CDK5等众多疾病相关基因

★血管性危险因素：血压异常、心脑卒中、高血脂、高同型半胱氨酸血症，等★内分泌异常：甲低、DM★低教育水平★女性：雌激素水平下降★感染,头部外伤史：★不良生活习惯：酒、铝、铅中毒，吸烟等整理课件

AD发病机制复杂

年龄、遗传(家族性10%，基因遗传1%)、血管性因素、CNS变性疾病、氧化应激和线粒体受损，……。

各种原因导致β淀粉样蛋白(Aβ)聚集(Aβ斑)、tau蛋白异常磷酸化致神经原纤维缠结、慢性氧化应激和线粒体功能受损、细胞能量代谢改变等，最后导致神经元和突触丧失。整理课件

2型糖尿病(T2DM)中老年人群早期DM(三多一少)病症多不典型。(1)反复发生泌尿系统感染，尿有异味，尿后有蚂蚁群集;(2)中老年人出现排尿困难;(3)餐后2～3h出现饥饿感，并伴手抖、心慌、出冷汗等病症。(4)男性阳痿;(5)下肢血管缺血坏疽，容易烫伤或伤口不愈;(6)反复发生疖肿和牙周炎;(7)妇女患顽固的外阴瘙痒及霉菌性外阴阴道炎;(8)无明显诱因的疲乏无力;(9)有周围神经炎，手臂有麻木感，皮肤有蚁行感;(10)饭量增加，但体重减轻;中晚期DM患者病症多，出现多系统、多器官损伤和功能障碍。人体对胰岛素敏感性降低、发生胰岛素抵抗。常伴有高血压、高脂血症、体型肥胖等。T2DM与AD发病间有关联吗？整理课件

一、临床发现1.AD患者中糖代谢异常者较多散发性AD(SAD)患者中81%患2型糖尿病(T2DM)，或高血糖或高胰岛素血症。正常老人如有高胰岛素水平那么认知功能易于恶化。病程长的DM患者可出现轻到中度认知功能损害，其中10%开展为SAD。2.T2DM患者中出现认知功能损害者较无DM患者多美国一项纵向研究报告对16806例老年T2DM随访7年,共有2502例(14.89%)发生痴呆，比无DM者患痴呆概率高30%-65%TakedaS,MolBiosyst.2021;7(6):1822-7整理课件

DM患者较无DM者发生痴呆的危险性增加作者年份ADVDHisayama19952.18倍2.77倍Gregg20001.7倍大样本前瞻性Logroscino20041.7倍大样本前瞻性Cukierman20051.2-1.5倍Hayden20061.33倍2.23倍LuFP20211.39倍HsuCC20212倍Yasunori2021增加65%，32%发生CI我们课题组2021203例DM患者CI有18例，发生率为8.9%，可疑CI有78例，为38.4%HsuCC,WahlqvistML,LeeMS,J，etal.Incidenceofdementiaisincreasedintype2diabetesandreducedbytheuseofsulfonylureasandmetformin.JAlzheimersDis.2021，24(3):485-93.整理课件

3.T2DM和AD发病有共性T2DMAD备注发病年龄中老年人群中老年人群发病率均随年龄增加而增高伴随疾病动脉粥样硬化动脉粥样硬化冠心病冠心病AD与老龄人代谢综合征相关高血压高血压高血脂高血脂高血糖高血糖共存认知损害T2DM，代谢综合症TakedaS,MolBiosyst.2021;7(6):1822-7StreenE,Impairedinsulinandinsulin-likegrowthfactorexpressionandsignalingmechanismsinAlzheimer’sdisease-isthistype3diabetes?JAlzheimer’sDis,2005,7:63整理课件发病年龄：T2DM与AD均发生在中老年人群DM发病率3%-5%AD发病率1%40岁以后DM增多65岁人群为5%(3%-7%)60-69岁4.27%(达顶峰)70-79岁为4.13%70岁以上10%，80岁以上为3.75%80岁以上约30%9240万DM〔9.7%〕600-800万前期DM患病率15.5%(1.48亿〕2000年以后我国DM呈快速增长趋势，每天都有约16000人成为糖尿病患者，有约3000人死于由糖尿病引起的各种并发症。华人糖尿病前期转化成糖尿病的危险居世界前列，高达10%，是世界平均值5%的2倍。整理课件

二、影响T2DM认知和发生痴呆的高危因素病程>15年的DM患者；血糖控制不佳：高血糖发作

>1次的患者痴呆风险增加75%；DM酮症酸中毒患者的痴呆风险最高；年龄(60-70岁发病的DM患者认知能力损害显著)；未用任何药物治疗T2DM发生率高；使用胰岛素治疗者认知功能下降的危险比非胰岛素治疗组略高；合并抑郁的患者；中年肥胖、体重增加、高血糖和T2DM；遗传因素：携带apoEε4等位基因DM患者(5倍)；合并高血压、高脂血症患者。整理课件

三、

临床特点

T2DM患者认知功能损伤主要特点控制操作能力(Trail-MakingTestpartsAandC)显著低于对照组,提示前额叶执行功能轻度受损；词语记忆损伤；学习能力下降；事件相关电位P300潜伏期延长；记忆、计算能力等损害出现较晚。认知损伤程度与血糖和胰岛素水平相关，也受高血压等共病因素的影响。控制糖代谢可改善认知功能。整理课件

四、机制探讨当人体胰岛细胞受到免疫系统攻击无法生产胰岛素时,T1DM发生。当人体对胰岛素敏感性降低发生胰岛素抵抗时T2DM发生。当大脑中掌管记忆的神经突触缺乏胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、IGF-12及其受体降低时,是否有又一种类型的糖尿病发生?〔T3DM？？〕StreenE,Impairedinsulinandinsulin-likegrowthfactorexpressionandsignalingmechanismsinAlzheimer’sdisease-isthistype3diabetes?JAlzheimer’sDis,2005,7:63TakedaS,MolBiosyst.2021;7(6):1822-7整理课件高血糖诱导微血管病变致终末器官损害DM的认知损害胰岛素抵抗C肽缺失AbsenceofC-peptideApoEε4等位基因缺失低血糖微血管病变脑血管意外整理课件高血糖致脑血管病变慢性高血糖和晚期糖基化终末产物(RAGEs)表达增加参与了机体的衰老过程。体内多种蛋白质糖基化引起血管通透性增加、血管基膜增厚和细胞外基质积聚等。AGEs可损伤血管内皮功能,继发AS,CBF减少,造成多发性或局部缺血性脑梗死。DM长期慢性的糖代谢异常造成微血管壁损伤是构成CI的发病根底。DM致脑血管重建，RAGE表达增加和淀粉样脑血管病变(CAA)。AD增加RAGE表达、DM加重CAA。CVD引起的多发性脑梗死和缺血性脑白质损伤是患者发生VD，也是AD的主要原因。整理课件高血糖致中枢神经细胞损伤引起线粒体功能障碍,增加线粒体释放细胞色素C进入细胞质,并进一步激活凋亡相关蛋白Caspase23引起神经细胞凋亡(Muranyi等和Li，2021)。醛糖复原酶活性显著增高,使葡萄糖转化为山梨醇增加,过多的山梨醇在体内积累可引起细胞高渗和水肿,从而造成神经细胞损伤。tau蛋白和Aβ发生非酶糖基化,形成AGEs,后者通过受体途径刺激免疫应答反响或直接产生氧化损伤,终致神经细胞功能障碍甚至死亡。整理课件胰岛素降解酶(IDE)：IDE的底物是胰岛素和Aβ,作为Aβ竞争性结合底物的胰岛素可抑制Aβ降解,加重中枢神经元Aβ沉积。IDE、低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)、AGEs、RAGE是和糖代谢、脂质代谢有关的物质。AGEs与RAGE相互结合〔受体占领激活〕能启动正反响回路增加RAGE表达。RAGE和LRP与AD的相关，在BBB上RAGE把Aβ从血液转运到脑内的功能；而LRP把Aβ从脑内转运到血液，LRP也影响着APP及Aβ肽代谢。整理课件

3.

胰岛素及其信号转导途径异常胰岛素可增加APP,具神经保护作用；是CNS具营养作用的激素；作为神经调质胰岛素能直接调整突触的可塑性、增强突触传递，影响神经递质释放与吸收、改善学习和记忆。胰岛素受体增敏剂可以改善认知和学习功能。胰岛素控制APP在内质网和Golgi器的转运，促进Aβ从ER和Golgi器输入，上调IDE，增加对Aβ的降解，减少细胞外sAPPα和Aβ42的沉积。胰岛素可调节细胞骨架相关基因的表达。

胰岛素抵抗时胰岛素信号调节系统异常引起神经退行病变。整理课件目前胰岛素和IGF-1细胞信号通路有4条。@胰岛素信号转导障碍引起糖代谢障碍、突触前神经元Ach合成明显减少、ATP和乙酰辅酶A大量减少〔下降约50%〕，导致Ach产生减少。ATP减少激活ERK36和40蛋白激酶活性，胰岛素失去对糖原合成激酶-3α(GSK-3β)的控制，使tau蛋白过度磷酸化。胰岛素信号转导障碍时Aβ在细胞内积聚形成可溶性Aβ寡聚体，与胰岛素竞争结合胰岛素受体使之脱敏，影响突触传递和胰岛素信号转导、启动凋亡级联反响。故SAD其实也属胰岛素抵抗,属于T2DM范畴。整理课件胰岛素信号转导通路及与AD的可能相关机制

Insulin/IGF受体细胞膜MAPK

PI3-KAβ胞外运输IDE降解WntCDK-5

BACE1tau蛋白过度磷酸化Aß形成

PKBGSK-3αGSK-3ßInsulin/IGF整理课件我们的研究显示：DM大鼠脑组织中BACE1、Aβ表达较正常大鼠显著增高。但今年Sato认为DM患者脑Aβ沉积并未增加，而是胰岛素信号通路受损。在神经元，胰岛素信号转导对调节突触功能和神经元敏感性、tau蛋白磷酸化起了关键作用。但其确切的细胞代谢信号通路(MAPK/ER…/BACE1、PI-3K/Akt…/BACE1/Aβ、Wnt/…/Aβ或CDK/…/Aβ)?

蔡志友，晏勇。淀粉样前体蛋白β位分解酶1与β-淀粉样蛋白在糖尿病大鼠脑组织中的表达及行为学相关性解剖学报2021，41〔1〕：32-36李洁颖，晏勇，蔡志友，等。胰岛素信号通路磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶对海马神经元β-淀粉样前体蛋白裂解酶1表达的影响中华神经科杂志2021；42〔11〕：737-741SatoN,RoleofInsulinSignalingintheInteractionBetweenAlzheimerDiseaseandDiabetesMellitus:AMissingLinktoTherapeuticPotential.CurrAgingSci.2021Jan14整理课件1〕PI3K信号通路给雄性SD大鼠注射胰岛素和PI3K抑制剂Wortmannin观察其对PI3K/Akt信号通路的激活与抑制作用，观察PI3K/Akt信号通路对海马神经元BACE1表达的影响。结果注射胰岛素的海马PI3K信号通路下游信号分子Akt表达增加，Aktser473位点磷酸化水平上调，GSK-3α磷酸化水平降低，而成熟的BACE1及其裂解产物βCTF(C99)表达下调，Aβ表达减少。@Wortmannin组的PI3K下游信号分子pAkt、Akt表达明显被抑制，磷酸化GSK-3α表达增加，同时成熟的BACE1和βCTF的表达较对照组上调，Aβ表达增加。李洁颖，晏勇，蔡志友，等。胰岛素信号通路磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶对海马神经元β-淀粉样前体蛋白裂解酶1表达的影响中华神经科杂志2021；42〔11〕：737-741整理课件2〕PC12细胞给予PI3-K抑制剂LY294002后Aβ1-42及BACE-1表达显著增高,ERK抑制剂PD98059无类似作用。孟涛晏勇张华，等.胰岛素样生长因子1对PC12细胞光硫醚-β-合成酶和硫化氢的影响及机制第二军医大学学报2021，31〔12〕：1296-99整理课件3〕IGF-1对APP、C99及C83蛋白表达的影响IGF-1作用于PC12细胞后，Westernblot显示PC12细胞C99蛋白表达减少(56.117±0.528;50.150±0.428;21.293±0.540)C83蛋白表达增加(125.427±2.262;215.667±2.427;251.050±5.107)这种作用具有剂量依赖性，即IGF-180ng/ml时作用最强，但IGF-1三个剂量对APP的蛋白表达均无影响。ZhangH,YanY.NeurochemInt.2021;58(2):169-75.ZhangH,YanY.NeurochemRes.2021;36(1):49-57.整理课件4〕IGF-1对PI3-K/Akt信号通路的影响80ng/mlIGF-1作用于PC12细胞后，其pAkt水平明显增加，而PI3-K抑制剂LY294002pAkt显著减少(235.680±5.074；100.95±3.177)，同时也抑制IGF-1降低BACE-1(37.973±0.645;93.813±0.855)及C99(42.223±1.997;121.680±0.831)与升高C83水平作用(128.653±1.169；67.397±0.564)，且具有剂量依赖性。但LY294002对APP亦没有明显影响。*整理课件5〕IGF-1对H2S代谢的影响①80ng/mLIGF-1显著增加CBS表达，荧光定量PCR结果显示与其一致。②IGF-1干预后培养的PC12细胞液中H2S浓度增高。③高剂量IGF-1组pERK1/2水平明显上调：参加MAPK/ERK通路特异性抑制剂PD98059(50uM)后pERK1/2水平明显减少，CBS表达减少。④IG