药剂学制剂新技术

药剂学——制剂新技术要点

1.缓释、控释制剂

2.迟释制剂

3.固体分散体

4.包合物

5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳

6.纳米粒与亚微粒

7.靶向制剂

8.透皮给药制剂

一、缓释、控释制剂

1.特点

缓释：缓慢非恒速

控释：缓慢恒速或靠近恒速

①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性

②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药品对胃肠道的刺激性，有助于减少药品的毒副作用

③增加药品治疗的稳定性

④减少用药总剂量，小剂量大药效

2.不适合制备缓、控释制剂的药品

（制剂设计——药品选择）

①剂量很大：>1.0g

②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h

③药效激烈

④溶解度小、吸取无规则或吸取差

⑤不能在小肠下端有效吸取

⑥有特定吸取部位3.缓控释制剂载体材料

1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）

2）骨架材料

①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障

②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯

③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶

3）包衣材料

不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC

肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（EudragitL/R）

4）增稠剂

延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）4.缓控释制剂释药原理

溶出：溶解度↓，溶出速度↓

扩散：包衣膜微囊骨架植入乳

溶蚀与溶出、扩散相结合

渗入泵：渗入压为动力，零级释放

离子交换作用：药树脂

QIAN：溶散是胜利

5.缓控释制剂给药时间的设计

①吸取部位重要在小肠：12h1次

②小肠、大肠都有吸取：24h1次

③t1／2短，治疗指数小的药品：12h1次

④t1／2长，治疗指数大的药品：24h1次

缓控释制剂的相对生物运用度普通应在普通制剂的80%～120%范畴内

6.体外释放度实验

缓控释制剂、水溶性药品制剂：转篮法

难溶性药品制剂：桨法

小剂量药品：小杯法

小丸剂：转瓶法

微丸剂：流室法

二、迟释制剂

在规定释放介质中不立刻释放药品

1.口服定时释药系统（择时释药系统）

渗入泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊

2.口服定位释药系统

胃定位，小肠定位、结肠定位

3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点

①提高结肠局部药品浓度，提高药效，有助于治疗结肠局部病变；

②避免首过效应；

③有助于多肽、蛋白质类大分子药品的吸取，如激素类药品、疫苗、生物技术类药品等；

④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。随堂练习A1：下列不属于缓、控释制剂的是

A.胃内滞留片

B.植入剂

C.分散片

D.骨架片

E.渗入泵片

『对的答案』CA1型题：下列药品适宜制成缓控释制剂的是

A.半衰期不大于1h或不不大于24h

B.单次给药剂量不不大于0.1g

C.药效很激烈

D.溶解度小

E.只能在小肠有效吸取的药品

『对的答案』EB型题

A.巴西棕榈蜡B.乙基纤维素（EC）

C.羟丙甲基纤维素（HPMC）D.硅橡胶

E.聚乙二醇

1.缓（控）释制剂惯用的溶蚀性骨架材料是

2.缓（控）释制剂惯用的亲水凝胶骨架材料是

3.缓（控）释制剂惯用的包衣材料是

『对的答案』A、C、B

三、固体分散体

1.特点

①载体包蔽：延缓药品的水解和氧化，掩盖药品的不良气味和刺激性

液态药品固体化

水溶性载体+难溶性药品：加紧溶出，提高生物运用度

难溶型载体：缓释

肠溶性载体：缓释、控释

药品高度分散：不稳定，久贮易老化2.固体分散体类型

①简朴低共熔混合物：双炔失碳酯（AD）+PEG6000（50：50）

②固态溶液：水杨酸+PEG6000

③共沉淀物（玻璃态固熔体）：双炔失碳酯（AD）+PVP（1：8）3.固体分散体制备办法

①熔融法

②溶剂法

③溶剂-熔融法

④溶剂-喷雾（冷冻）干燥法

⑤研磨法

⑥双螺旋挤压法4.固体分散体的稳定性

老化：药品以分子、无定形态或微晶等形态存在。从热力学角度来看，这些体系处在不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。长久贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化，从而造成药品溶出速率下降、生物运用度减少。

因素：热力学因素和动力学因素共同作用下，药品分子和载体材料发生热运动并互相聚集。四、包合物

一种分子包嵌在另一种分子的空穴构造中。

1.包合材料

①环糊精：β-CD最惯用

②环糊精衍生物

水溶性→难溶性药品

甲基/羟丙基/葡萄糖（注射用）-β-CD

疏水性（乙基-β-CD）→水溶性药品→缓释

2.包合物特点

①溶解度增大，提高药品的生物运用度

②液体药品可粉末化，可避免挥发性成分挥发

③稳定性提高

④掩盖药品的不良气味或味道

⑤调节释放速率

⑥减少药品的刺激性与毒副作用3.包合物制备办法

①饱和水溶液法

②研磨法

③冷冻干燥法

④喷雾干燥法

⑤超声法随堂练习A1型题：下列不属于β﹣CD包合物优点的是

A.增大药品的溶解度

B.提高药品的稳定性

C.使液态药品粉末化

D.使药品具靶向性

E.提高药品的生物运用度

『对的答案』D

『答案解析』固体分散体含有靶向性。B型题：A.α﹣环糊精

B.β﹣环糊精

C.γ﹣环糊精

D.甲基﹣β﹣环糊精

E.乙基﹣β﹣环糊精

1.最惯用的环糊精是

2.疏水性环糊精衍生物是

『对的答案』B、E

『答案解析』环糊精常见有眠α、β、γ三种，其中以β-CD最为惯用。

疏水性环糊精衍生物：惯用做水溶性药品的包合材料，以减少水溶性药品的溶解度，使含有缓释性。惯用的有β-CD分予中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。

五、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳

——均可作为药品的载体，处在实验研究阶段。

1.聚合物胶束：亲水段+疏水端

包载生物技术药品：多肽、蛋白质、酶、基因。

2.纳米乳与亚微乳：乳化剂、助乳化剂（形成更小的乳滴）

环孢素浓乳（纳米乳）、静注用脂肪亚微乳

六、纳米粒与亚微粒

1.纳米粒：骨架实体型纳米球、膜壳药库型纳米囊

2.亚微粒：亚微囊、亚微球

——高分子物质构成，药品能够溶解、包裹于其中或吸附在表面上，隐藏药品的理化特性，体内过程依赖于载体的理化特性

——靶向、抗癌

七、靶向制剂

1.概念

载体将药品通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内构造的给药系统。

设计目的：通过选择性传递药品至靶区（即药理受体），以最小剂量最大程度的提高疗效，减少毒副作用。2.靶向制剂分类

3.脂质体

①构成：类脂质双分子层——人工生物膜

②膜材：两亲性磷脂+胆固醇

③药品包封于囊泡内形成超微型球状载体

4.微囊化目的

①掩盖药品的不良气味及口味；

②提高药品的稳定性；

③避免药品在胃内失活或减少对胃的刺激；

④使液态药品固态化便于应用与储存；

⑤减少复方药品的配伍变化；

⑥可制备缓释或控释制剂；

⑦使药品浓集于靶区，提高疗效，减少毒副作用；

⑧可将活细胞或生物活性物质包囊。随堂练习A1：有关微囊技术的说法错误的是

A.将对光、湿度和氧不稳定的药品制成微囊，可避免药品降解

B.运用缓释材料将药品微囊化后，可延缓药品释放

C.油类药品或挥发性药品能够制成微囊

D.聚酰胺、硅橡胶是可生物降解的高分子囊材

E.将不同药品分别包囊后，可减少药品之间的配伍变化

『对的答案』D

『答案解析』生物不降解、且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。A1型题：下列不属于主动靶向制剂的是

A.长循环脂质体

B.免疫纳米球

C.免疫微球

D.修饰微球

E.微囊

『对的答案』E

『答案解析』E项属于被动靶向制剂。B型题：

A.微球B.免疫脂质体

C.磷脂和胆固醇D.纳米粒

E.单室脂质体

1.为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体

2.脂质体的膜体

3.用适宜高分子材料制成的含药球状实体

『对的答案』B、C、A

八、透皮给药制剂

透（经）皮传递系统、透皮治疗制剂（TDDS、TTS）

1.TDDS的特点

①避免肝脏首过效应及胃肠灭活；

②维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；

③延长有效作用时间，减少用药次数；

④通过变化给药面积调节给药剂量，减少个体间差别，且患者能够自主用药，也能够随时停止用药。2.透皮给药制剂的分类

①软膏剂、硬膏剂、涂剂、气雾剂、贴剂

②膜控释型、黏胶分散型、骨架扩散型、微贮库型

3.透皮给药制剂惯用的吸取增进剂

①表面活性剂：阴阳两非

②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺③月桂氮酮（azone）

④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇

⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类

⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯随堂练习B型题：对应下列物质在经皮贴片中的作用

A.药品与吸取增进剂

B.乙烯-醋酸乙烯共聚物

C.复合铝箔膜

D.压敏胶

E.塑料膜

1.背衬层

2.药品贮库

3.控释膜

4.黏胶层

5.防黏层

『对的