第二十八章抗心绞痛药

长沙医学院教案课程名称药理学授课题目（章节或主题）第二十八章抗心绞痛药授课教师所属系（部）药学系所属教研室药理教研室职称授学时间年月日第周星期第节第次课授学时数学时授课班级专业（本科□专科□）级班教学课型理论课□实验课□见习课□习题课□讨论课□其它□教材名称、作者、出版社及出版时间杨宝峰主编、药理学，人民卫生出版社，教学目的规定：理解心绞痛的发生基础，心绞痛的临床分型以及抗心绞痛药品分类；掌握硝酸甘油、普萘洛尔和钙拮抗剂抗心绞痛的作用机制和应用以及硝酸甘油和普萘洛尔合用的优缺点。教学重点、难点：硝酸甘油、β受体阻滞剂和钙拮抗剂抗心绞痛作用的原理和应用。

教学办法（请打√选择）：讲授法□讨论法□启发式□自学辅导法□练习法(习题或操作)读书指导法□ＰＢＬ（以问题为中心的教学法）□其它□教学手段（请打√选择）：板书□实物□标本□挂图□模型□投影□幻灯□录像□CAI（计算机辅助教学）□教学过程设计和教学内容：第二十八章

抗心绞痛药第一节概述概念：心绞痛(anginapectoris)是冠状动脉供血局限性引发的心肌急剧的、临时的缺血与缺氧综合症。常见于冠状动脉硬化性心脏病。临床症状为胸骨后及心前区阵发性绞痛或闷痛，常放射至左上肢。发作普通持续数分钟，极少超出10~15min，休息或用药品治疗后常可缓和。分型（三型）(一)劳累性心绞痛：由劳累、情绪波动或其它增加心肌耗氧量的因素所诱发，休息或舌下含服硝酸甘油可缓和。1.稳定型心绞痛2.初发型心绞痛3.恶化型心绞痛(二)自发性心绞痛：发作与耗氧量无明显的关系，多发生于安静状态，发作时症状重、持续时间长，且不易被硝酸甘油缓和。1.卧位型心绞痛2.变异型心绞痛3.急性冠状动脉功效不全4.梗死后心绞痛(三)混合性心绞痛临床常将初发型、恶化型及自发性心绞痛称为不稳定型心绞痛。在心肌需氧量增加或无明显增加时都可能发生。病理生理机制：1.心肌对氧需求增加2.冠脉狭窄或痉挛抗心绞痛药的基本作用1.舒张冠脉，解除痉挛或增进侧枝循环，则冠脉供血增加。2.舒张静脉，回心血量减少，则前负荷减少，心肌氧需求减少；3.舒张动脉，外周阻力减少，血压减少，后负荷减少，心肌氧需求减少；4.心率减少，每分射血时间减少及心肌收缩力减少，心肌氧需求减少；5.抗血小板聚集，抗血栓形成。第二节硝酸酯类硝酸甘油，硝酸异山梨酯（消心痛），戊四硝酯，单硝酸异山酯全部硝酸酯类化合物均为硝酸多元酯构造，含有高脂溶性，它们构造中的O-NO2是发挥疗效的核心部分。硝酸甘油（nitroglycerin）【药动学】口服易吸取，但肝脏首过效应强，F8%；舌下含服吸取快速，1-2min起效，维持20-30min，t1/22~4min；亦可经皮肤吸取。【药理作用】基本作用是松弛平滑肌，血管平滑肌最明显，能舒张全身静脉和动脉，特别对静脉和冠脉作用明显。1.

舒张外周血管，减少心肌耗氧舒张静脉→回心血量↓→心前负荷↓，心腔容积↓，室内压↓室壁张力↓，减少心肌耗氧量。舒张动脉→外周阻力↓→心后负荷↓，减少心肌耗氧量。但BP↓→反射性心率↑心肌收缩力↑→耗氧↑。2.舒张冠状血管，增加缺血区血流量解除冠状动脉痉挛，增加供血；舒张较大的心外膜血管和动脉狭窄部位的侧枝循环，使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区，改善缺血区的血流供应。3、减少左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性心绞痛时心肌组织缺血缺氧，左室舒张末压↑，↓心外膜血流与心内膜血流的压力差，心内膜下区域缺血更为严重。用硝酸甘油后舒张容量血管，↓回心血量，↓心舒末期心腔内压；扩张动脉，↓室壁张力，↓室内压对心内膜下层血管的压迫，促使血流从心外膜更多地流向易缺血的心内膜，增加心肌缺血区灌注量。4.对缺血心肌细胞的保护作用释放NO，增进内源性PGI2等物质的生成与释放，对心肌产生保护作用。[舒张血管的机制］硝酸甘油为NO供体减少胞浆中的钙浓度，促使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛血管平滑肌。克制血小板凝聚和粘附作用；增进PGI2和降钙素基因有关肽生成与释放。【临床应用】１、心绞痛

舌下含服用于各型心绞痛发作，首选。也可防止发作，与β受体阻断药合用能提高疗效。1)速效类：用以即时解除或缓和急性发作；坐位含服；(卧位—回心血量；站位—体位性低血压)2)长效类：防止发作。２、急性心肌梗死及早小剂量、短时间静脉注射硝酸甘油，↓耗氧量，↑心肌供血，克制血小板聚集和粘附，↓缺血损伤，缩小梗死范畴。３、心功效不全减少心脏前、后负荷，治疗重度和难治型性心功效不全。4、急性呼吸衰竭及肺动脉高压【不良反映及耐受性】１、血管舒张反映头、面、颈、皮肤血管扩张引发临时性面颊部皮肤发红；脑膜血管扩张引发搏动性头痛,颅内血管扩张可升高颅内压；眼内血管舒张可升高眼内压；外周血管舒张可致体位性低血压和晕厥；血压过分减少可反射性引发交感神经兴奋，心率加紧，心肌耗氧量增加，与β受体阻断药合用能够避免。2、高铁血红蛋白症：常发生于用量过大或频繁用药1)【机制】亚硝酸根离子（NO2-）快速使血红蛋白氧化成高铁血红蛋白—血红蛋白携氧能力下降；2)静注亚甲蓝(美蓝)解救--高铁血红蛋白还原为血红蛋白。3、快速耐受性持续用药2～3周可产生，但停药1～2周耐受性可消失。耐受性机制①血管平滑肌细胞使硝酸甘油转化为NO发生障碍，称血管耐受，由-SH过分消耗引发；②非血管机制，也称“伪耐受”，可能与硝酸酯类使血管内压力快速下降，使机体通过代偿，增强交感神经活性，释放NA，激活RAAS，使钠、水潴留。防止：应采用小剂量、间歇给药法，必要时可补充含巯基的药品（N-乙酰半胱氨酸）。硝酸异山梨酯（消心痛）1、与硝酸甘油机制和作用基本相似，但作用较弱、较慢、较持久。2、个体差别大，不良反映较多。3、重要口服用于心绞痛的防止和心肌梗塞后心衰的长久治疗。第三节β受体阻断药可选用：普萘洛尔、噻马洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔。【药理作用】1、减少心肌耗氧量心绞痛时心肌局部和血中儿茶酚胺含量↑↑，激动β受体，心肌收缩力↑心率↑、血管收缩，使左室后负荷↑，耗氧量↑心率↑→舒张期相对缩短→心肌供血时间↓→加重心肌缺氧用药后：阻断心肌β受体，心率↓，收缩力↓，BP↓，耗氧量↓↓β受体阻断剂缺点：克制心肌收缩力，心室容积↑，射血时间↑，耗氧量↑2、改善缺血区供血阻断β受体，心率↓，舒张期↑，冠脉灌注时间↑，利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜。用药后心肌耗氧量↓，非缺血区血管阻力相对增高，促使血液向缺血区已舒张的阻力血管流动，↑缺血区的供血。增加侧支循环，增加缺血区血液灌注。3、改善心肌代谢克制脂肪分解酶的活性，减少游离脂肪酸的含量；改善缺血区心肌对葡萄糖的摄取和运用，改善糖代谢，保护缺血区线粒体的构造和功效，维持缺血区ATP和能量的供应；增进组织氧与血红蛋白的解离，增加组织的供氧。【临床用途】用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛，和防治心肌梗死。冠状动脉痉挛诱发的变异性心绞痛不适宜应用。β-受体阻断，α受体相对占优势—易致冠状动脉收缩；对心肌梗塞亦有效：梗塞面积缩小，但心肌收缩力削弱,慎用β-受体阻断药和硝酸酯类合用：宜选作用时间相近药品。【不良反映】心力衰竭：负性肌力，心室壁张力提高；支气管扩张症；诱发变异性心绞痛；久用骤停：反跳现象；β受体数量增加与维拉帕米合用：禁用或慎用(负性频率,负性肌力)β受体阻断药与硝酸酯类合用•优点：–协同减少耗氧量β受体阻断药对抗硝酸酯类的反射性心率加紧、心肌收缩力增强–硝酸酯类缩小β受体阻断药的心室容积增大、射血时间延长–减少用量，减少不良反映•缺点–过分降压，减少冠脉血流，对心绞痛不利第四节钙通道阻滞药硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明【抗心绞痛作用及机制】1、减少心肌耗氧量：收缩力↓，心率↓。血管平滑肌松弛，血压↓，心脏负荷↓，耗氧量↓2、舒张冠状血管：扩张输送血管及小阻力血管，对处在痉挛状态的血管有明显解除痉挛的作用；增加侧枝循环，改善缺血区的供血和供氧。3、保护缺血心肌细胞:心肌缺血，细胞膜对Ca2+通透性或Ca2+外排，胞内Ca2+超负荷，线粒体氧化磷酸化能力，细胞死亡。本类药克制Ca2+内流，保护心肌细胞。4、克制血小板聚集：不稳定型心绞痛与血小板黏附和聚集、冠状动脉血流减少有关，Ca2+通道阻滞药阻滞Ca2+内流，减少血小板内Ca2+浓度，克制血小板聚集。【临床应用】变异型心绞痛是最佳适应证；心肌缺血伴支气管哮喘者宜用；硝苯地平较惯用，较少诱发心衰。对变异性心绞痛最有效，对不稳定性需合用β受体拮抗药，增强疗效，减少不良反映；对稳定型和非稳定型心绞痛可用维拉帕米，对变异型心绞痛多不单用。它与β受体拮抗药合用起协同作用，但两药合用可明显克制心肌收缩力及传导系统，故合用要谨慎。地尔硫卓可用于变异型、稳定型、不稳定型心绞痛

第五节其它抗心绞痛药（自学）吗多明（moisidomine）作用与硝酸甘油相似，重要能减少心脏前、后负荷，减少心室壁肌张力，因而减少心肌耗氧量。也能舒张冠状动脉，改善心内膜下心肌的供血。临床用于：各型心绞痛，作用时间较硝酸甘油为久，一次口服或舌下含化2mg，可维持疗效6～8小时，且不易产生耐受性，与硝酸甘油交替应用可克服耐受性的产生.【小结】1.硝酸甘油的药理作用及用途2.β受体阻滞剂及钙拮抗剂的抗心绞痛作用及应用注意用课件讲授；

用多媒体教学。介绍影响心肌需氧和耗氧因素提问：根据心绞痛发病机制怎么治疗心绞痛提问：硝酸甘油扩张血管会引进什么不良反映？提问：硝酸甘油怎么治疗心功效不全？问：硝酸甘油引发高铁血红蛋白症怎么治疗？问：β受体阻断药治疗心绞痛缺点怎么克服？问：为什么变异性心绞痛不能用β-受体阻断药？重点掌握问：为什么变异性心绞痛首选钙拮抗剂？10分5分20分5分15分10分复习思考及作业题布置患者，男，53岁。因“胸骨后疼痛20分钟”就诊。患者20分钟前外出运动，忽然心前区疼痛，呈压榨样，并放射至左侧上肢，持续约2~3分钟，休息后稍有缓和。入院心电图检查显示：V1-5导联ST段水平型压低≥1mm。患者既往高血压史2年，血压最高170/110mmHg，规律服用卡托普利等药品，血压控制满意。诊疗：=1\*GB3①冠心病：劳累性心绞痛（高危）；=2\*GB3②高血压病（3级，极高危）。予以硝酸异山梨酯片口服，10mg；3次/d；阿司匹林口服，100mg，1次/d；低分子肝素钠注射液皮下注射，5000U，1次/12h等治疗两周后，好转住院。问题：为什么需用硝酸酯类治疗心绞痛？其药理作用机制是什么？该患者选用阿司匹林和低分子肝素钠进行治疗的药理学基础是什么？药理作用：1.

舒张外周血管，减少心肌耗氧舒张静脉→回心血量↓→心前负荷↓，心腔容积↓，室内压↓室壁张力↓，减少心肌耗氧量。舒张动脉→外周阻力↓→心后负荷↓，减少心肌耗氧量。但BP↓→反射性心率↑心肌收缩力↑→耗氧↑。2.舒张冠状血管，增加缺血区血流量解除冠状动脉痉挛，增加供血；舒张较大的心外膜血管和动脉狭窄部位的侧枝循环，使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区，改善缺血区的血流供应。3、减少左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性4.对缺血心肌细胞的保护作用授课的创新点：采用启发式教