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分数：导师签名：题目：心血管活性肽Salusins生物学效应研究进展中山大学医科研究生《医学前沿》综述学号13214704姓名熊劼学院附属第五医院专业内科学（心血管方向）联系方血管活性肽Salusins生物学效应研究进展摘要：salusins是一类新发现的心血管活性肽，包括由28个氨基酸组成的salusin．仪和20个氨基酸组成的salusin—B。Salusins广泛分布于人和大鼠的多种组织和器官，具有降低血压、减慢心率、抑制心肌收缩、减轻心脏缺血损伤、促进心肌细胞肥大和血管平滑肌细胞增殖等一系列心血管效应。关键词：salusins；心脏；血管；动脉粥样硬化心血管活性物质是维持人体生命活动最重要的物质基础。学习和研究生物活性物质的功能与作用是生命科学的一个重要课题。人们推断机体内还有大量的心血管活性物质尚未发现，而许多已发现的生物活性物质其功能也尚不清楚，因而制约了人们对心血管疾病发病机制的认识和防治。最近的研究表明心血管活性肽salusins是一种对血管有活性作用的肽类的泛称，主要作用于血管平滑肌和血管内皮细胞，能调节血管功能，改变血流动力学及血管通透性，参与心血管系统的病、生理过程，是维持心血管及循环系统自稳态的重要物质基础。2003年Shichiri等ADDINNE.Ref.{EE275743-A057-4906-9C9B-399566290DCE}[1]利用PSORT及SignalP等生物信息学方法从人类基因组计划的基因文库中筛选出了一种新的心血管或神经内分泌多肽salusins。经十余年研究，现认为salusins可经过选择性剪接和随后的人类扭转性肌张力障碍相关的基因处理（TOR2A）从其生物合成前体prosalusin演变而来。prosalusin在人脉管系统ADDINNE.Ref.{49D41A65-687C-48C6-8D5F-F287A02E938A}[1]，中枢神经系统，肺和肾脏等组织广泛表达，于血清和尿液中分解成salusin-α和salusin-βADDINNE.Ref.{937DBC6A-0723-4E13-AA70-34B2717FB1AA}[2,3]，salusins在心血管、内分泌、免疫系统等发挥多种功能，是具有重要生理、病理生理学意义的内源性调节肽，故就其最新研究进展作一综述。Salusins来源Salusins是Shichiri等[1]利用PSORT及SignalP等生物信息学方法，于2003年从已经完成的人类基因组计划基因文库中。根据表达序列标记(expresssequencetag，EsT)的开放阅读框架预测的肽类物质中筛选出的新心血管或神经内分泌多肽。Salusins来源于人类扭转应力障碍基因T()R2A(torsiondystonia)的选择性剪接(ahemativesplicing)，TOR2A有5个外显子和4个内含子，经RNA重排表达后形成242个氨基酸残基组成的preprosalusin，去除其N一末端前26个氨基酸残基的信号肽后，从细胞分泌出由216个氨基酸残基组成的prosalusin，其中第192—212个氨基酸残基形成salusin—β，第213—241个氨基酸形成salusin—α。在人工培养的细胞株内，PCR检测到preprosalusin表达于HeLa、肺小细胞癌细胞、低分化胃癌细胞、胰腺肿瘤细胞和单核母细胞白血病细胞等多种细胞株内，但通过放射免疫的方法仅在HeLa细胞内检测到明显的salusin-α，表明salusin-α的合成取决于细胞株的来源ADDINNE.Ref.{EE56DE43-7050-42F5-AA99-3C9DA43C1F9B}[4]。Salusins分布Salusins在人体内的分布较为广泛，RT．PCR显示TOR2A和preprosalusinmRNA在人骨髓含量最为丰富，其次是内分泌腺(如肾上腺、胰腺、甲状腺、睾丸和垂体)和大脑(如尾状核、海马和下丘脑)，在心脏和骨骼肌几乎检测不到ADDINNE.Ref.{29FC321E-4C12-44F9-8330-DA719D4CBF50}[1]。免疫组化显示salusins在人肾小管和肾小球含量较为丰富，其次是隐静脉和肾小叶间动脉的内皮，心肌几乎不表达。人尿液和血浆中也含有salusin-α和salusin-βADDINNE.Ref.{E238ED86-BD6C-4DD4-A018-6E1485DEB1FE}[3]。人血清中salusin-α含量的浓度为23．3±8.1pmol/L，

尿液中salusin-α含量的浓度为156．8±95．8pmol/LADDINNE.Ref.{EFF89532-C843-4C74-B22E-B0406AE757DA}[3,5]。salusin-β的浓度为1．16±0．84nmol/LADDINNE.Ref.{97EC180F-BE45-41F5-869E-F1B5C27FF9CF}[3,5]。多囊卵巢综合征的病人血清中salusin-α和salusin-β的浓度升高ADDINNE.Ref.{7E01A12F-8DDF-4E9C-9558-45902C040450}[7]，而妊娠糖尿病的病人血清中salusin-α和salusin-β的浓度则明显下降ADDINNE.Ref.{6626C048-90F7-40EB-A355-F2D70DAAACBF}[7]。在中枢神经系统，salusins分布于下丘脑-神经垂体束、视交叉，视上核和室旁核，大鼠的下丘脑前部也表达salusin-βADDINNE.Ref.{9457D017-ECE0-4F85-8438-00D08B42395C}[8]。real-timePCR证实前salusin在下丘脑的表达低于垂体ADDINNE.Ref.{519525B7-0EAD-4450-A472-42AEDB6569EA}[8]，Suzuki等推测可能是salusins在垂体内合成，通过轴浆运到达下丘脑后释放的结果。salusin-α-LI已被证明存在于人的神经元细胞系，比如NB-1ADDINNE.Ref.{02EA32B2-BDC0-4778-B403-D02200029929}[4]和SKN-SHADDINNE.Ref.{939AB94D-370F-4580-8556-8E78C4DCC9EC}[4]，表明它有潜在的神经肽作用。在一些含上皮细胞的组织里，如唾液腺组织、肺小动脉、睾丸和附睾均检测到了丰富的salusin-α-LI。在丘脑和垂体后叶有丰富的salusin-β-LI，但不是通过大脑中的神经元细胞的细胞质分布。此外，salusin-β-LI不像salusin-α-LI一样普遍存在于很多器官的上皮细胞中。salusin-α和salusin-β分布的组织器官特异性提示：salusin-α和salusin-β可能具有不同的病理生理意义。其他动物，如猴、犬和小鼠等体内是否存在salusins还有待进一步研究。3Salusins的心血管效应心血管活性物质是基因表达或相关的产物，由于基因拼接、转录和表达不同，一种基因可以编码、表达出不同的蛋白质，表现为不同的功能；同一基因编码的同一种蛋白质，在不同条件下亦可产生不同的作用。salusins作为血管活性肽，也具有一系列心血管效应。3.1对血压和心率的影响及机制

Salusin-a和B可引起快而显著的降低血压和减慢心率作用。其降低血压的作用甚至强于大多数此前发现的内源性降压相关肽，例如降钙素基因相关肽。肾上腺髓质素等，可能通过存在于心血管系统的受体发挥其维持自身血压的作用ADDINNE.Ref.{C905F2A7-B703-4005-81D3-FF41CA2ACC82}[7]。Shichiri等早期实验显示，静脉给予salusin-α或salusin-β可迅速且明显地降低大鼠平均动脉压与心率，但不伴有直接的舒血管效应。Takenoya等ADDINNE.Ref.{67FBBB35-E48C-4478-88B5-3BC80ACA8681}[7]发现大鼠垂体后叶和下丘脑表达精氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）的神经元中有类似salusin-β的免疫原性，并且在麻醉大鼠的双侧孤束核或尾端延髓腹外侧区微量注射salusin-α或salusin-β能够快速、显著地降低麻醉大鼠的血压，同时减缓大鼠的心率。这提示salusins可以通过轴突运输分泌到全身的血液循环发挥降压作用。Sato等ADDINNE.Ref.{3665D750-862D-4767-A78A-572E62B94488}[2]的实验证明了salusin-β通过刺激大鼠神经垂体可以释放精氨酸加压素，那么salusin-β与中枢性血压升高也有一定的关系。李浩旭ADDINNE.Ref.{3F14ABAC-63BA-4C5D-9136-1D14A4CA682B}[11]等研究认为：salusin-α在大鼠尾端延髓腹外侧区产生的降低血压、减缓心率的作用可能由尾端延髓腹外侧区内M胆碱能受体介导，通过抑制头端延髓腹外侧区内前交感神经元活动产生的抑制效应。3.2抗动脉粥样硬化作用低密度脂蛋白(10wdensitylipoprotein，LDL)经修饰后，如氧化LDL、乙酰化LDL，以及随后的胆固醇酯(cholesterolester，CE)在巨噬细胞积聚后形成巨噬泡沫细胞，它是动脉粥样硬化的重要加速因素。巨噬细胞通过清道夫受体A(scavengerre—ceptorclassA，SR．A)摄取乙酰化LDL增加胞内游离胆固醇水平，通过ATP结合盒转运子A1(ATPbindingcassettetransporterA1，ABCAl)外流降低游离胆固醇水平ADDINNE.Ref.{C6FE07D0-ABE5-484B-9FF7-AF05732A6EC1}[12]。因为过多的游离胆固醇聚积对细胞是有毒性的，所以游离胆固醇必须通过外流到胞外的接受子，如载脂蛋白A．I(apolipoproteinA—I)和高密度脂蛋白(HDL)，或通过微粒体酶酰基辅酶a：胆固醇酰基转移酶1(microsomalenzymeacyl—CoA：cholesterolaeyhransferase一1，ACAT）ADDINNE.Ref.{2F465D1D-E5ED-4453-9803-75B5FE9ADA21}[12]。研究表明ADDINNE.Ref.{517761EF-BCD7-46A8-A6EE-8AF73C4EAE2A}[13,14]冠心病患者血清salusin-α水平较无冠心病者显著降低，血清salusin-α水平与高血压并发冠心病呈独立负相关。salusin-α可通过抑制ACAT-1活性、减少泡沫细胞形成，起到抑制冠心病发生发展的作用ADDINNE.Ref.{33392862-0E3F-4677-9AE0-76FB3D617A3E}[15]，可能成为预测高血压并发冠心病患者风险的生物学标记物。Watanabe等ADDINNE.Ref.{9E01969A-F488-4004-8A83-D27DF1346294}[16,17]为明确临床salusin～a水平与高血压病及其合并症的关系，测定70例高血压患者和20例正常血压对照者的salusin—α水平和动脉中层厚度(IMT)。发现高血压病患者sa—lusin—a水平明显低于血压正常者；而高血压病患者冠状动脉内膜中层厚度、收缩压、舒张压明显高于对照组，表明salusin-a水平与IMT呈负相关。推论salusin—a可能为具有抗动脉粥样硬化作用的活性肽。在进一步研究salusin—a水平与冠心病的临床关系中，经冠状动脉造影证实的173例患者血浆salusin-a水平低于40例仅患轻度高血斑块内均可检测出salusin-α和salusin-β，而结果显示前者抑制而后者加速冠状动脉粥样硬化。进一步研究表明。冠心病患者动脉粥样硬化斑块和血细胞中存在salusins，其中salusin-a水平明显低于健康对照组，而salusins-β相反，说明salusins在冠心心病的发生过程中起重要作用。与动脉粥样硬化有关的其他疾病研究也证实了这一点。心血管疾病是类风湿性关节炎患者主要的死亡原因之一，贝赫切特综合征与动脉粥样硬化是否相关有待进一步明确。类风湿性关节炎患者血浆salusin-α水平比健康对照组高，类风湿性关节炎患者血浆salusin-α水平比健康对照组高，类风湿关节炎患者血浆水平与胰岛素抵抗指数、颈动脉内-中膜厚度无关联。类风湿性关节炎患者血清salusin-α水平与皮质醇使用没有关联性，但接受皮质醇治疗的白塞病患者血清salusin-α比未接受可的松治疗的患者高，接受硫唑嘌呤的患者血清salusin-α水平比未接受患者低ADDINNE.Ref.{0657E31F-C671-4DE3-886F-6F15B21C8DB2}[18]。上述研究表明，尽管salusin-α可能不影响类风湿性关节炎和白塞病患者动脉粥样硬化进度，但升高salusin-α可能参与了这些炎症疾病的发病过程。肾衰竭和动脉粥样硬化关系密切。血浆salusin-α水平和肾小球率过滤密切相关。在动脉粥样硬化伴随中度以上肾衰竭患者，血清salusin-α水平显著低于轻度肾衰竭患者。同时动脉粥样硬化伴肾衰竭患者尿液分泌的salusin-α显著减低，但下降的峰值低于血清内salusin-α降低的水平ADDINNE.Ref.{3D366862-6BC1-4F33-8D04-21961BD72C74}[19]。因此肾衰竭患者salusin-α高于内源性肌酐清除率水平，可以作为动脉粥样硬化患者肾衰竭的早期检测指标。3.3心肌保护效应在结扎大鼠冠状动脉左前降支(1eftanteriordescendingcoronaryartery，LAD)制备的心肌缺血模型中，salusin-α和salusin-β显著减少心肌凋亡、心梗面积和室性心律失常，改善心功能；同时，salusin-α和salusin-β抑制内质网应激特异性促凋亡因子caspase一12和C／EBP同源蛋白的激活、恢复抑凋亡因子Bcl-2的表达，表明其缓解内质网应激以及内质网应激相关的凋亡而保护缺血心肌ADDINNE.Ref.{AD0C0E7F-C31E-4AA9-AAB3-029DB671A3BE}[20]。在离体灌流大鼠心脏，salusin-β可以显著改善心脏缺血再灌后的心功能。在急性分离的成年大鼠心肌细胞，salusin-β可以减轻心肌细胞缺氧复氧和无钠外液灌流引起的钙超载。利用膜片钳技术研究表明，salusin-β可以显著抑制钠钙交换电流ADDINNE.Ref.{54ED2BF1-4A73-4FD0-9643-BB6ADF8A9C15}[21]。在离体培养的乳鼠心肌细胞，salusin-α和salusin-β通过上调葡萄糖调节蛋白78(GRP78)减轻血清剥夺引起的心肌细胞损伤ADDINNE.Ref.{B5CA8DB2-5B97-4A5B-92C5-F7FACE4EE629}[22]。因此，salusins的心肌保护效应与其抑制内质网。Salusins可以改善离体灌注大鼠心脏缺血再灌注后心功能，提示其可以减轻缺血再灌注引起的心肌损伤。对心肌有保护作用；Salusins可以减轻缺氧复氧引起的急性分离的成年大鼠心室肌细胞的钙超载。提示它的心肌保护作用可能与减轻钙超载有关。Salusins可以减轻无钠外液灌注引起的钙超载，提示它通过抑制钠一钙交换减

轻钙超载；这可能是salusins减轻缺血复灌注期间钙内流，从而减轻钙超载和起到心肌保护作用的主要离子机制所在ADDINNE.Ref.{CE328C6C-0911-4941-89D7-91A50A49F58F}[23]。3.4salusin的其他效应salusin-α和salusin-β剂量依赖性增加培养的乳鼠心肌细胞对ca2+的摄取，L型钙通道阻断剂尼卡地平和钙调磷酸酶(calcineurin，CaN)抑制剂FK-506能显著抑制该效应，表明L型钙通道和CaN通路介导了salusin引起的钙转运ADDINNE.Ref.{5A191E98-68E2-4533-9FD9-2506BBC397CA}[24]。salusin-β抑制急性分离的成年大鼠心肌细胞L型钙通道，而激活培养的乳鼠心肌细胞L型钙通道，这可能与不同年龄段大鼠的心肌细胞L型钙通道特性不同有关ADDINNE.Ref.{39F497C3-A765-4136-9304-AAACFB3818DA}[25]。此外，salusins可以促进心肌细胞肥大，该作用可被L型钙通道阻断剂尼卡地平、CaN抑制剂FK-506、PKC抑制剂chelerythrine和MAPK抑制剂PD98059显著抑制，提示salusins促进心肌细胞肥大的效应与Ca2+、CaN、PKC和MAPK有关，同时也说明心肌细胞表面可能存在salusins受体。salusin-α和salusin-β呈剂量依赖性增加大鼠血管平滑肌细胞胞浆钙离子浓度，salusin-β的作用要强于salusin-α、内皮素一1和血管紧张素II，而且该作用可被钙通道阻断剂尼卡地平减弱。salusin-β剂量依赖性增加血管平滑肌细胞胞内cAMP的浓度和促进平滑肌细胞增，并伴有早期反应基因c．myc和fos的产生，但salusin-β并不刺激胞内cGMP的生成。salusin-β刺激血管平滑肌细胞胞内cAMP浓度增加的作用要弱于肾上腺髓质素(ad．renomedullin，ADM)，但是，与ADM不一样，salusin-β对离体的保留或去内皮的血管条没有任何舒张作用。因此，salusin引起cAMP的增加并不是salusins降压作用的机制。4、结语Salusins是基于基因组学筛选出的具有多种功能的新的心血管/神经内分泌多肽，在人体广泛表达，具有降低血压、减慢心率、抑制心肌收缩、减轻心脏缺血损伤、促进心肌细胞肥大和血管平滑肌细胞增殖等作用，与高血压、动脉粥样硬化、缺血性心肌病等疾病密切相关。尽管目前研究表明salusins具有明显的生物学效应，但salusins介导的信号转导途径，如何参与代谢综合征、心脏功能衰竭、动脉粥样硬化等心脑血管疾病，是否可成为预测高血压并发冠心病患者风险的生物学标记物，是否具有基因多态性，salusins及其衍生物将来能否发展为一种新的治疗药物，均都有待深入研究。ADDINNE.BibReferences:[1]. Shichiri,M.,etal.,Salusins:newlyidentifiedbioactivepeptideswithhemodynamicandmitogenicactivities.NatMed,2003.9(9):p.1166-72.[2]. Sato,K.,etal.,Presenceofimmunoreactivesalusin-betainhumanplasmaandurine.RegulPept,2009.158(1-3):p.63-7.[3]. Sato,K.,etal.,Presenceofimmunoreactivesalusin-alphainhumanserumandurine.Peptides,2006.27(11):p.2561-6.[4]. Sato,K.,T.KoyamaandM.Shichiri,Biosynthesisandsecretionofsalusin-alphafromhumancells.Peptides,2008.29(12):p.2203-7.[5]. Aydin,S.,etal.,Thebioactivepeptidessalusinsandapelin-36areproducedinhumanarterialandvenoustissuesandthechangesoftheirlevelsduringcardiopulmonarybypass.Peptides,2012.37(2):p.233-9.[6]. Celik,O.,etal.,Salusins,newlyidentifiedregulatorsofhemodynamicsandmitogenesis,increaseinpolycysticovariansyndrome.GynecolEndocrinol,2013.29(1):p.83-6.[7]. Celik,E.,etal.,Associationoflowmaternallevelsofsalusinswithgestationaldiabetesmellitusandwithsmall-for-gestational-agefetuses.EurJObstetGynecolReprodBiol,2013.167(1):p.29-33.[8]. Takenoya,F.,etal.,Coexistenceofsalusinandvasopressinintherathypothalamo-hypophysealsystem.NeurosciLett,2005.385(2):p.110-3.[9]. Suzuki,N.,etal.,Systemicdistributionofsalusinexpressionintherat.HypertensRes,2007.30(12):p.1255-62.[10]. Nakayama,C.,etal.,Expressionofprosalusininhumanneuroblastomacells.Peptides,2009.30(7):p.1362-7.[11]. 李浩旭等,Salusin-α在尾端延髓腹外侧区的心血管效应机制研究.中国药学杂志,2012(18):第1473-1477页.[12]. Ren,A.J.,etal.,EffectsofSalusin-betaonactionpotentialandioniccurrentsinventricularmyocytesofrats.ActaPhysiol(Oxf),2013.207(1):p.166-72.[13]. Sahin,I.andS.Aydin,Serumconcentrationandkidneyexpressionofsalusin-alphaandsalusin-betainratswithmetabolicsyndromeinducedbyfructose.BiotechHistochem,2013.88(3-4):p.153-60.[14]. Ti,Y.,etal.,Associationsofserumsalusin-alphalevelswithatherosclerosisandleftventriculardiastolicdysfunctioninessentialhypertension.JHumHypertens,2012.26(10):p.603-9.[15]. 血清ｓａｌｕｓｉｎ－α水平与高血压病患者并发冠心病的相关性分析.[16]. Watanabe,T.,etal.,Impactofsalusin-alphaand-betaonhumanmacrophagefoamcellformationandcoronaryatherosclerosis.Circulation,2008.117(5):p.638-48.[17]. Watanabe,T.,etal.,Serumsalusin-alphalevelsaredecreasedandcorrelatednegativelywithcarotidatherosclerosisinessentialhypertensivepatients.HypertensRes,2008.31(3):p.463-8.[18]. Ozgen,M.,etal.,Serumsalusin-alphalevelinrheumatoidarthritis.RegulPept,2011.167(1):p.125-8.[19]. Kimoto,S.,etal.,Serumlevelsandurinaryexcretionofsalusin-alphainrenalinsufficiency.RegulPept,2010.162(1-3):p.