免疫组化解读

如何解读乳腺癌免疫组化中的项目？发表时间：-09-07发表者：肖晖(访问人次：2025)

乳腺癌术后病理中除描述有肿瘤具体分类名称、肿瘤大小、各切缘与否切除干净、淋巴结转移部位和数目以及血管淋巴管内和其它组织中有无侵润外，尚有某些重要的能够提示预后的免疫指标，通过分析这些指标能够指导治疗和预计预后。下列是各医院检查中可能出现的惯用免疫指标以及对它们的解读，仅供参考：

ER：雌激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好，加号越多越好。

PR：孕激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好。

正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失。如果细胞仍保存ER和（或）PR，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌。两者同时阳性预后最佳，如一种阳性一种阴性中，雌激素阳性要好于孕激素阳性。两者都是阴性预后不好。阳性者能够术后或术前使用内分泌治疗。

Her-2(CerbB-2)：人类表皮生长因子受体2，是一种原癌基因。它的过分体现即出现加号表明患者预后不好。同时也提示患者易于出现腋窝淋巴结转移和上述两种激素受体可能缺少。在正常乳腺组织中呈低体现，在乳腺癌组织中体现率可增高，其体现与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正有关，体现率越高，预后可能也就越差。但Fish检测两个加号以上者有进行生物靶向治疗的可能。即使用曲妥珠单抗（赫赛汀）。

以上三个都是阴性患者，医学上现在被叫做“三阴”性乳腺癌，预后相对较差，缺少药品治疗。

E-Cadherin：E-钙粘附蛋白是钙粘附蛋白分子家族中跨膜蛋白亚型的一种，集中体现在粘着连接，对维持上皮细胞的完整性、极性、形态和组织构造起重要作用。它的高体现表明预后良好。

Ki-67index：是反映细胞增殖的一种增殖抗原，它的体现与乳腺癌发生、发展有关，是一种不良预后因素。数值越高预后越不好。

P53：是一种肿瘤克制基因，它的突变预示预后不良。P53突变率高的乳腺癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。

CK5/6：是一种细胞角蛋白，组织学分级越高及肿瘤分期越高其体现率越高，总的讲阳性预后差。

EGFR：表皮生长因子受体，组织学分级越高及肿瘤分期越高其体现率越高，总的讲也是阳性提示临床预后差。

VEGF：血管内皮生长因子，高体现提示预后差。

TOP-II：DNA拓扑异构酶II，高体现提示肿瘤增殖和恶性度较高。

PCNA：增殖细胞核抗原，阳性预后不好。

P170：是一种多药耐药基因，它的过分体现不利于治疗。

nm23：是一种与恶性肿瘤转移有关的基因，基因体现水平减少为乳腺癌淋巴转移的高危因素。

Her-1：和前面的Her-2类似，阳性不好。

DNA倍体：非整倍体预示肿瘤发生。

CD44V6：是一种蛋白，高体现提示预后较差。

Ck14、Ck17和CK7：与前面的Ck5/6有类似参考原则。

Bcl-2：是一种抑凋亡基因，它的阳性体现提示肿瘤分级程度高，淋巴结转移少。

PS2：在预测内分泌治疗反映方面，PS2比ER测定可能更有用，PS2的体现是乳腺癌内分泌治疗反映的最佳指标。P63：P63基因本身是一种抑癌基因，P63在乳腺癌的发生、发展过程中起着重要的作用；检测可为乳腺癌的早期诊疗、及时治疗及预后判断提供必要的理论根据。Calponin：在乳腺正常组、增生组、不典型增生组中，几乎全部的肌上皮细胞体现P63、α-SMA和Calponin，而全部的腺上皮细胞3种抗体均为阴性；有助于判断浸润癌、原位癌及不典型增生。SMA（smoothmuscleactin）：平滑肌肌动蛋白是可靠的标记抗体。从乳腺正常组织、良性病变到原位癌，早期浸润和浸润性癌，它的消失是一逐步发展的过程。CyclinD1：CyclinD1的高体现可能在人乳腺癌的发生、发展中起重要作用。在乳腺癌中高体现的临床意义是：CyclinD1的体现与肿瘤大小、TNM分期及腋淋巴结转移有关。

COX-2(cyclooxygenase-2)：乳腺癌组织中存在COX-2的体现。COX-2可能是临床评价病人预后、识别术后复发的高危险性病人很有实用价值的指标。

34βE12：是一种细胞角蛋白，它的体现与乳腺癌的肿瘤恶性生物学指标有关，乳腺癌组织中34βE12阴性体现提示预后不佳，可用于乳腺癌恶性程度和预后的判断。

P120膜：在乳腺癌组织中呈异常体现，并与E-cadherin体现有关，在乳腺癌发生、发展中可能起着重要作用；P120膜与浸润性小叶癌的发生和发展更为亲密。ER、PR：正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失。如果细胞仍保存ER和（或）PR，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌。C-erbB2癌基因：在正常乳腺组织中呈低体现，在乳腺癌组织中体现率可增高，其体现与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正有关，体现率越高，预后可能也就越差。P53基因：p53突变率高的乳腺癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。COX-2(cyclooxygenase-2)：乳腺癌组织中存在COX-2的体现。COX-2可能是临床评价病人预后、识别术后复发的高危险性病人很有实用价值的指标。Ki-67：与乳腺癌特别是淋巴结转移阴性患者的预后有关，有助于拟定与否采用辅助性化学治疗。E-cadherin：黏附分子，可作为乳腺癌的判断预后指标。PS2：在预测内分泌治疗反映方面，PS2比ER测定可能更有用，PS2的体现是乳腺癌内分泌治疗反映的最佳指标。p63：p63基因本身是一种抑癌基因，p63在乳腺癌的发生、发展过程中起着重要的作用；检测可为乳腺癌的早期诊疗、及时治疗及预后判断提供必要的理论根据。Calponin:在乳腺正常组、增生组、不典型增生组中,几乎全部的肌上皮细胞体现ｐ63、α-SMA和Calponin,而全部的腺上皮细胞3种抗体均为阴性；有助于判断浸润癌、原位癌及不典型增生。SMA（smoothmuscleactin）：平滑肌肌动蛋白是可靠的标记抗体。从乳腺正常组织、良性病变到原位癌,早期浸润和浸润性癌，ME的消失是一逐步发展的过程。CyclinD1：CyclinD1的高体现可能在人乳腺癌的发生、发展中起重要作用。在乳腺癌中高体现的临床意义是：CyclinD1的体现与肿瘤大小、TNM分期及腋淋巴结转移有关。“三阴乳腺癌”特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）均阴性的乳腺癌患者。按分子分型，乳腺癌分为：luminal型、HER-2（＋）型和Basal-like型。Basal-like型分子体现为ER（－）/PR（－）/HER-2（－），相称于三阴乳腺癌，特性为基底上皮分子标志物高体现（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER有关基因及HER-2或HER-2有关基因低体现。对基底细胞样癌现在没有公认的定义，但对基底细胞样癌基因体现的定义有以下几个：①ER（－）/HER2（－），CK5/6（＋）和/或EGFR（＋）。②CK5/6（＋），caveolin1（＋），CAIX（＋），p63（＋）或CD117+。③CK5/6（＋）和/或CK14（＋）。④CK5/14（＋）。本型乳腺癌5年生存率不到15%，多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，c-kit、p53、EGFR体现多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。肿瘤侵袭性强，易发生局部复发及远处转移，与基底细胞样乳腺癌和BRCA1基因突变有关性乳腺癌有较多相似特性。三阴乳腺癌的预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发快速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，快速出现远处转移而造成死亡。“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主。与其它类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌对化疗、放疗敏感性较高，但如果只是常规的原则治疗，其预后仍然很差，无复发生存和总生存较低。现在还没有针对三阴性乳腺癌的治疗指南，其治疗普通按预后差乳腺癌治疗常规进行，术后辅助化疗选择含蒽环类紫杉类方案。新辅助化疗中在接受含紫杉类和蒽环类的新辅助化疗后，可获得较高的病理完全缓和率。铂类药品用于新辅助化疗正在研究中。转移性三阴乳腺癌病情发展快速，姑息性化疗的研究有下列几方面：微管稳定剂Paclitaxel、Docetaxel、nab-paclitaxel、ixabepilone；卡铂/顺铂；抗血管生成Bevacizumab、Sunitinib；EGFR克制剂Cetuximab、Erlotinib等。在新药研究中，依沙匹隆被证明与卡培他滨联合应用于对蒽环类及紫杉类耐药的晚期乳腺癌及三阴乳腺癌较单用卡培他滨疗效为好。“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效，但部分三阴乳腺癌高体现EGFR、c-Kit、CK5/6、P-cadherin，p53，这类患者有望通过针对有关的靶向治疗而获益。现在国际上正在进行EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗，EGFR的酪氨酸激酶克制剂吉非替尼、埃罗替尼在三阴乳腺癌治疗中的作用的研究。在许多存在BRCA1缺失或变异的三阴乳腺癌患者中，由于BRCA1在DNA修复mRNA转录及细胞周期校对中起重要作用，BRCA1基因缺失者发展成为乳腺癌者风险高达82%，BRCA1基因突变者发展成为乳腺癌的风险为5%，对此的有关研究表明存在BRCA1缺失或变异的患者对破坏DNA化学构造的药品（如烷化剂、铂类、丝裂霉素）有效，而对作用于微管蛋白合成的药品（如紫杉醇、长春碱类）效果较差。三阴乳腺癌患者通过保乳手术及放疗后并没有出现比非三阴乳腺癌患者更高的局部复发率，即经放疗后三阴乳腺癌的局部复发率与非三阴乳腺癌相靠近。三阴乳腺癌理论上对DNA毒性药品有效，也因此也对放疗有效。乳腺癌免疫组化指标的临床意义发表时间：-08-02发表者：金广超(访问人次：1159)ER、PR：正常乳腺上皮细胞内存在ER、PR。当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失。如果细胞仍保存ER和（或）PR，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌的调控，称为激素依赖性乳腺癌；如果ER和（或）PR缺失，则该乳腺癌细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性乳腺癌。C-erbB2癌基因：在正常乳腺组织中呈低体现，在乳腺癌组织中体现率可增高，其体现与乳腺癌分级、淋巴结转移和临床分期呈正有关，体现率越高，预后可能也就越差。河南省人民医院普通外科李文涛P53基因：p53突变率高的乳腺癌细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。p53过分体现提示对第三代芳香化酶克制剂疗效不佳。p63：p63基因本身是一种抑癌基因，p63在乳腺癌的发生、发展过程中起着重要的作用；检测可为乳腺癌的早期诊疗、及时治疗及预后判断提供必要的理论根据。p27：p27抑癌基因，研究表明,p27是乳腺癌的一种独立的预后标志,p27低体现与TNM分期晚、淋巴结转移、局部复发、远处转移有关,并且p27低体现与生存期短、预后差明显有关。在今年的ASCO会议上,Porter等采用组织芯片技术进行的研究表明,在接受AC方案化疗的乳腺癌患者中,p27不体现或低体现均提示在OS和DFS上预后不佳。COX-2(cyclooxygenase-2)：乳腺癌组织中存在COX-2的体现。COX-2可能是临床评价病人预后、识别术后复发的高危险性病人很有实用价值的指标。Ki-67：与乳腺癌特别是淋巴结转移阴性患者的预后有关，有助于拟定与否采用辅助性化学治疗。E-cadherin：E-cadherin是一类建立细胞间紧密连接、维持细胞极性、保持组织构造完整的钙依赖性跨膜糖蛋白。E-cadherin重要介导同型细胞的粘附功效，E-cadherin体现下降或功效缺失使癌细胞与邻近细胞间的黏附作用减少，造成肿瘤细胞的活动能力和范畴增加，从而增加癌细胞的转移和浸润能力，可作为乳腺癌的判断预后指标。PS2：在预测内分泌治疗反映方面，PS2比ER测定可能更有用，PS2的体现是乳腺癌内分泌治疗反映的最佳指标。Calponin:在乳腺正常组、增生组、不典型增生组中,几乎全部的肌上皮细胞体现p63、α-SMA和Calponin,而全部的腺上皮细胞3种抗体均为阴性；有助于判断浸润癌、原位癌及不典型增生。CK：CK-L,CK8/18,CK7,CK20,CK34βE12这四种是细胞因子（cytokine）中的细胞角蛋白（cytokeratin.CK),EMA(Epithelialmembraneantigen)是上皮膜抗原,CEA(carcinoembryonicantigen)是癌胚抗原.这些指标普通联合起来用于检查例如来源于上皮细胞的肿瘤,如消化道肿瘤(食管癌,胃癌等),泌尿系肿瘤(前列腺癌,肾癌等),乳腺癌等妇科肿瘤.由于这些指标能够检出的肿瘤诸多,特异性相对不高,因此还要结合其它检查涉及:病史,查体以及活检病理等综合手段来诊疗,不能单一靠你说的这些指标来确诊某种肿瘤.但你说给的检查成果有诸多阳性,提示有肿瘤的存在,需要进一步检查。SMA（smoothmuscleactin）：平滑肌肌动蛋白是可靠的标记抗体。从乳腺正常组织、良性病变到原位癌,早期浸润和浸润性癌，ME的消失是一逐步发展的过程。EMA：上皮膜抗原（EMA）、EMA为一组高分子量为主的糖蛋白,组织分布特点是普通限于上皮细胞的腔缘表面膜,细胞基底面及侧面胞膜无EMA分布。高分化腺癌重要呈膜型分布,低分化腺癌或未分化癌重要以胞浆型分布。EMA普通不见于间叶性肿瘤,故EMA是较好的上皮源性肿瘤标志,也能够作为胃癌淋巴结微转移的重要指标之一。Laminin：层粘连蛋白重要存在于基膜(basallamina)构造中，是基膜所特有的非胶原糖蛋白,相对分子质量为820kDa,含13-15%的糖，有三个亚单位,即重链(α链,400kDa)和β1(215kDa)、β2(205kDa)两条轻链。构造上呈现不对称的十字形,由一条长臂和三条相似的短臂构成。这四个臂都有棒状节段和球状的末端域。β1和β2短臂上有两个球形构造域,α链上的短臂有三个球形构造域，其中有一种构造域同Ⅳ型胶原结合，第二个构造域同肝素结合，尚有同细胞表面受体结合的构造域。正是这些独立的结合位点使LN作为一种桥梁分子，介导细胞同基膜结合。因此LN的重要功效就是作为基膜的重要构造成分对基膜的组装起核心作用,在细胞表面形成网络构造并将细胞固定在基膜上。LN尚有许多其它的作用,如在细胞发育过程中刺激细胞粘着、细胞运动。LN还能够刺激胚胎中神经轴的生长,并增进成年动物的神经损伤后重生长和再生。犹如纤粘连蛋白,细胞外的LN能够影响细胞的生长、迁移和分化。LN在原生殖细胞的迁移中起核心作用。LN也是一种大型的糖蛋白，与Ⅳ型胶原一起构成基膜，是胚胎发育中出现最早的细胞外基质成分。LN分子由一条重链（α）和二条轻链（β、γ）借二硫键交联而成，外形呈十字形，三条短臂各由三条肽链的N端序列构成。每一短臂涉及二个球区及二个短杆区，长臂也由杆区及球区构成（图，构造模型）。LN分子中最少存在8个与细胞结合的位点。例如，在长臂靠近球区的。链上有IKVAV五肽序列可与神经细胞结合，并增进神经生长。鼠LNα1链上的RGD序列，可与αvβ3整合素结合。现已发现7种LN分子，8种亚单位（α1,α2,α3,β1,β2,β3,γ1,γ2），与FN不同的是，这8种亚单位分别由8个构造基因编码。LN是含糖量很高（占15-28％）的糖蛋白，含有50条左右N连接的糖链，是迄今所知糖链构造最复杂的糖蛋白。并且LN的多个受体是识别与结合其糖链构造的。CyclinD1：CyclinD1的高体现可能在人乳腺癌的发生、发展中起重要作用。在乳腺癌中高体现的临床意义是：CyclinD1的体现与肿瘤大小、TNM分期及腋淋巴结转移有关。EGFR：上皮生长因子受体(Epidermdl

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receptor,EGFR)EGFR和C-erdB-2同样，同属Ⅰ型生长因子受体家旅。是一种酪氨酸激酶受体，重要分布于细胞膜，在正常的状况下，EGF是一种潜在的有丝分裂因子，当其与靶细胞受体结合时，就能够刺激细胞增殖。肿瘤周边的细胞受到肿瘤细胞分泌因子刺激开始体现EGFR，而EGFR的体现使“正常”的周边细胞逐步向恶性表型转化。nm23：nm23又称为抗转移癌基因，是一种抑癌基因，产物是由152个氨基酸构成的蛋白质，与二磷酸核苷激酶（NDPK）的氨基酸序列含有高度同源性。人类nm23基因有2个亚型：nm23H1和nm23H2，两者有88％同源性，nm23H1与乳腺癌的预后关系更亲密。nm23蛋白含有NDPK功效，通过影响微管聚合而调节细胞运动，并通过影响G蛋白的信号传递而发挥负向调节作用，从而克制肿瘤转移。但其作用并不依耐于NDPK的活性。有实验成果表明，与转移潜能有关的是nm23NDPK的体现水平而不是NDPK的活性。nm23是独立预后指标，其体现与年纪、肿瘤大小、ER、PR和C－erbB－2无关，与淋巴结转移状况、组织学分型、分级及临床分期都有明显关系，nm23高体现者的预后明显好于低体现者。nm23体现减少的乳腺癌分化较低，ER体现水平低，并经常出现淋巴结转移，预后不良。在乳腺癌进展过程中，nm23的表达水平减少。通过检测nm23能够把腋淋巴结阳性病人中可能发生远处转移和腋淋巴结阴性病人中有潜在高转移倾向的病例筛选出来，进行对应的防止性治疗，从而提高治疗效果。VEGF：血管内皮细胞生长因子（VEGF）血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起核心作用，它受到一系列增进和克制因子的调节，其中最重要的增进因子之一是肿瘤细胞在生长过程中分泌的VEGF，它的编码基因位于6P21.3，由8个外显子构成，由于mRNA不同的剪切形式，形成5种不同的VEGF，分别含有121、145、165、189、206个氨基酸，其中以VEGF165最重要，在多个细胞中体现占优势，VEGF121和VEGF189在大部分体现VEGF的组织和细胞中均能检测到，VEGF145和VEGF206非常少见，其中VEGF206只在人胎肝cDNA库中能够检测到。VEGF通过二硫键结合形成二聚体后才有活性，它的受体为酪氨酸蛋白激酶型膜受体，含有高度特异性。当VEGF与受体结合后，能够刺激血管内皮细胞增殖，增进血管形成，并增加血管通透性，这样肿瘤细胞首先能够获得充足的营养而快速增殖，另首先也容易通过血管内皮细胞进入血流从而发生远处转移。VEGF重要由肿瘤细胞产生，小部分来自细胞间质，它是独立预后指标，与年纪、绝经状态无关，与ER、PR呈负有关，高体现者易转移复发，预后不良，且内分泌治疗和化疗的效果差，建议对VEGF高体现者联合应用抗血管生成治疗，如运用VEGF单抗阻断与受体结合，重组VEGF与VEGF竞争受体，将VEGF与小分子毒性物质结合，运用反义核酸技术克制VEGF体现等等，VEGF单克隆抗体阿瓦斯汀、伊利替康。实验表明,循环中的VEGF是预后指标,高体现者易发生转移复发,且该指标可用于指导治疗。在今年的ASCO会议上,Ghosh等报告,VEGF在乳腺癌组织中的体现明显高于基质,并且与某些预后不良因素有关,高体现患者在生存上提示预后不良。Ryan等对399例乳腺癌患者的检测分析显示,VEGF体现与新的肿瘤标志物生存素(survivin)的体现呈正有关,survivin体现增加提示乳腺癌患者预后不良。Traina报告了一项来曲唑+VEGF单克隆抗体贝伐单抗治疗激素受体阳性转移性乳腺癌患者的研究,在此研究中,通过检测组织中的VEGF来指导治疗并评价与疗效的有关性。BRCA1：基底细胞样乳腺癌是预后不佳的一类高级别乳腺癌，它们的典型体现是ER，PR和HER-2阴性体现。发病率大概占总乳腺癌患者的15-20%，且发病与BRCA1基因突变有很大的关联性。Bcl-2：抑凋亡基因涉及Bcl-2、Bcl-x1、Bcl-w、mcl-1等;促凋亡基因涉及Bcl-xs、Bax、Bad、Bak、Hrk和Bim等。这两类物质互相结合、彼此克制,往往由其数量的相对多少决定凋亡发生与否。在Bcl-2家族中Bcl-2蛋白是最早被发现,分离,现在为止研究得较为透彻的家族组员。研究表明,它定位于线粒体膜、内质网膜和核膜上,含有离子通道(ionchannel)和停靠蛋白(dockingprotein)的双重功效,在介导细胞凋亡的途径中起核心作用。Bcl-2蛋白通过调控内质网Ca2+参加的核内外物质转运及膜通透性转换(PT)来制止细胞色素C从线粒体中释放,从而制止了其与Apaf-1、procaspase-9的互相作用,最后克制Caspase-9、Caspase-3引发的细胞凋亡级联反映过程。总之作为一种抗凋亡基因,Bcl-2可保护细胞免于病毒、氧化剂等刺激诱导的细胞凋亡。现在研究认为B