第三章 药动学w

第三章

药物代谢

动力学

pharmacokineticsPharmacokinetics研究药物在体内变化的规律:研究药物的体内过程，包括ADME。研究药物在体内随时间变化的速率过程。药物吸收游离药物靶点结合游离储存组织结合游离结合药物代谢产物排泄生物转化代谢产物排泄排泄血浆分布分布主要内容一、药物的转运二、药物的体内过程三、药物消除的速率过程四、药动学参数五、一级速率消除与多次用药一、药物的转运(transport)（一）、被动转运 passivetransport（二）、主动转运 activetransport(三）、其他转运方式（一）、被动转运基本概念特点影响因素简单扩散被动转运(passivetransport):

指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运特点：①不需要载体②不消耗能量③转运时无饱和现象④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平

1.简单扩散（simplediffusion）2.滤过（filtration）生物膜药物通过细胞膜的方式：（一）被动转运3、影响因素膜的高脂质结构膜两侧的浓度差药物的理化性质分子量溶解性解离度脂溶性水溶性解离性和离子障（iontrapping）★解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。★非离子型药物易穿透细胞膜；而离子型药物则不易穿透细胞膜，被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障。（一）被动转运弱酸或弱碱药物的解离

Handerson-Hasselbalch公式以弱酸药物为例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]当pH=pKa时，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。（一）被动转运Handerson-Hasselbalch方程式：弱酸性药：10pH-pKa=[A-]/[HA]弱碱性药：10pKa-pH=[BH+]/[B]解离度与pKa值的意义当药物所处的液体（体液）的pH值与药物的pKa值之间的差异以算术值增减时，解离药物与未解离药物的浓度比值却以相应指数值变化。当药物所处的液体的pH值每增减１就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变10倍。

例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[离子型][非离子型]1001[离子型][非离子型]=10000110pH-pKa=[离子型][非离子型][离子型][非离子型]107.4-3.4=[离子型][非离子型]10pH-pKa=[离子型][非离子型]（一）、被动转运pKa：弱酸性/弱碱性药物解离常数的负对数值。指药物在其中解离50％时该溶液的pH值。各药有其固定的pKa，由其理化性质决定。pKa的大小与药物本身属于弱酸性或弱碱性无关。（一）、被动转运一般规律弱酸性药物在酸性体液中解离少，易跨膜转运；在碱性环境中，反之。弱碱性药物在碱性体液中解离少，易跨膜转运；在酸性环境中，反之。（二）、主动转运1、基本概念2、特点主动转运activetransport

又称上山(up-hill)转运，即逆浓度（或电位）梯度转运。特点：①需要细胞膜上的载体；②需要能量；③有饱和性；④有竞争性抑制现象。（二）、主动转运2、特点：逆差需要载体需耗能有饱和现象有竞争性抑制现象膜动转运(cytosis)1.胞饮（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）（三）、其他转运方式易化扩散胞吞胞饮膜孔滤过离子对转运主要内容一、药物的转运二、药物的体内过程三、药物消除的速率过程四、药动学参数五、一级速率消除与多次用药（一）吸收（absorption）途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。吸收速度：

吸入舌下直肠肌注皮下口服二、药物的体内过程（一）吸收absorption首过消除（firstpasselimination)首过代谢（firstpassmetabolism)

口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的灭活代谢，使进入体循环的药量减少.二、药物的体内过程(二）分布distribution药物血浆蛋白结合率体液pH值器官血流量特殊屏障二、药物的体内过程药物血浆蛋白结合率结合反应特点：疏松的、可逆的有饱和现象特异性低竞争性排挤现象ＤＰＰＤ结合型特点：分子量大，不易跨膜转运暂时失去药理活性是血中贮存形式再分布(redistribution)药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象称为再分布。

如硫喷妥钠(pentothalsodium)迅速分布于血流量丰富的脑组织，产生麻醉效应。但很快从脑随血流再向脂肪组织转移，麻醉效应消失。特殊屏障Blood-Brain-BarrierBlood-Ocular-BarrierPlacentalBarrier(三）生物转化biotransformation部位：肝、肠、肾、肺、血浆在肝脏的转化方式Ｉ相反应氧化、还原、水解II相反应结合

二、药物的体内过程药物代谢酶

（drugmetabolizingenzymes）专一性酶AChECOMTMAO非专一性酶肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素P450（CYP）转归

（1）失活（inactivation）（2）活化（activation）（3）仍保持活性，强度改变二、药物的体内过程肝药酶存在于肝脏微粒体的促进药物生物转化的混合功能氧化酶系统（hepaticmicrosomalmixed-functionoxidasesystem)。药物代谢酶的特性ContentTitleContentTitle选择性低变异性较大易受外界因素诱导或抑制⑴⑵⑶药物代谢酶的诱导与抑制

酶诱导剂(enzymeinducer)：能够增强酶活性的药物

酶抑制剂(enzymeinhibiter)

：

能够减弱酶活性的药物

自身诱导作用常用的药酶诱导剂及受影响的药物

诱导剂受

影

响

的

药

物

巴比妥类

巴比妥类、氯丙嗪、香豆素类、地高辛、多西环素、苯妥英钠、可的松、奥美拉唑

苯妥英钠

可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、

美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑二、药物的体内过程(四）排泄excretion肾胆汁肠唾液乳汁汗液泪液

肾小球滤过(glomerularfiltration)

肾小管分泌(activetubulesecretion)肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

1．肾排泄

竞争分泌系统

弱酸性药物

弱碱性药物

阿司匹林

吗啡头孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪类利尿药丙磺舒 一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物2.胆汁排泄（1）胆汁浓度高（2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteralcirculation）,使药物作用时间延长。3.其他途径乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等主要内容一、药物的转运二、药物的体内过程三、药物消除的速率过程四、药动学参数五、一级速率消除与多次用药三、速率过程（一）时量曲线（二）药动学模型（三）速率类型（一）时量曲线

concentration-timecurvetimeconcentrationPeakconcentration吸收分布相代谢排泄相维持时间潜伏期残留期MEC治疗剂量窗AUCMEC

foradverseresponseintensicy潜伏期：用药后到开始发生疗效的一段时间，反映吸收和分布过程。峰值浓度Cmax：指药物在血浆内所达到的最大浓度，出现峰值浓度的时间叫峰值时间Tmax。持续期：血药浓度维持最小有效浓度或维持基本疗效的时间。残留期：血浆药物浓度降到阈浓度以下而未完全消除的一段时间。血药物浓度—时间曲线及其变化规律血药物浓度—时间曲线及其变化规律药物作用的强度(intensity)MEC到峰浓度的高度治疗剂量窗(therapeaticdosagewindow)MEC与最小不良反应浓度(MECforadverseresponse)之间的范围曲线下面积

(areaunderthecurve，AUC)由时－量曲线与坐标横轴围成的面积称为AUC，其大小反映药物进入血液循环的总量。可以根据AUC计算药物的生物利用度。(二)药动学模型药动学研究中广泛采用的模型有房室模型（compartmentmodel）是按药物转运速率不同，视机体为一系统，抽象地假设机体为不同的房室系统。转运速率快是中央室(centralcompartment)，如血流丰富的内脏;转运速率慢的是周边室(peripheralcompartment)，如血流少的骨、皮肤、脂肪等。药物一室模型二室模型药物中央室周边室吸收消除吸收消除房室模型示意图Onecompartment-

一房室模型

数学方程：

C=C0e-Ket二房室模型：

A、B、α、β为混合参数，A、B代表分布相和消除相曲线用外推法在纵轴的截距。α、β代表分布相和消除相的斜率。

Twocompartment-

二房室模型

数学方程：

C=Ae-αt+Beβt（三）药物消除的速率类型一级动力学消除

Firstorderkineticselimination零级动力学消除

Zeroorderkineticselimination

米－曼氏消除Michaelis-Mentenkineticselimination一级速率消除单位时间内体内药量按恒定比例消除，简称恒比消除血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，单位时间内血药浓度降低恒定的比值是大多数药物的消除方式绝大多数药物在体内属于一级速率变化。根据一级速率公式:dC/dt=-KeC积分得：Ct=C0e-Ket

(5)其中：Ct为时间t时的瞬时血药浓度，C0为初始血药浓度，e为自然对数的底，其指数中：Ke为消除速率常数，t为给药后某个时间点。按此公式的c-t作图为指数曲线。

一级速率消除绝大多数药物在体内属于一级速率变化。根据一级速率公式:dC/dt=-KeC积分得：Ct=C0e-Ket

(5)以上对数化可得其直线化方程：)符合：Ｙ＝a＋bX直线方程式。一级速率消除一级速率消除计算公式：

dC/dt=-KeC

图的时量曲线的下降部分在半对数坐标系上呈直线，故又称为线性动力学(linearkinetics)。tCtlgCLinearkinetics一级速率特点：单位时间内消除的药量与血药浓成正相关.药物半衰期(t1/2=0.693/Ke)是固定值.一次给药，经过5个

t1/2

基本消除完.多次给药，经过5个

t1/2

达到稳态浓度.凡是属于被动转运的药物属此类型消除.numberoft1/2afterasingleivrestamountdoseregularmedication:everyt1/2interval

giveasingledoserestdosebeforeivaccumulationdoseafteriviv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%零级速率消除单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除，简称恒量消除血中药物消除的量与药物浓度无关少数药物按此方式消除零级速率消除计算公式：dC/dt=-K0C0＝-K0tCtlgCnonlinearkinetics米－曼消除少数药物小剂量以一级速率消除，大剂量是以零级速率消除，因而需将两种速率类型结合起来，以米－曼氏方程式描述。计算公式：dC/dt=-(Vmax*C)/(Km+C)Km>>C，为一级速率C>>Km，为零级速率主要内容一、药物的转运二、药物的体内过程三、药物消除的速率过程四、药动学参数及意义五、一级速率消除与多次用药四、药动学参数及意义（一）表观分布容积（二）生物利用度（三）消除速率常数（Ke）（四）血浆清除率（五）半衰期（六）稳态血药浓度Apparentvolumeofdistribution,Vd指体内的总药量按血浆药物浓度来溶解，所需体液的容积，为一理论数值，单位常用L•kg-1，是由药物的理化性质决定的常数。

体内药物的总量Ｖd＝─────────

血药浓度

Vd=D0/C0=D/C（一）表观分布容积（一）表观分布容积了解药物在体内分布的范围的广窄及在体内存留时间的长短根