药理学：肾上腺皮质激素

第33章

肾上腺皮质激素肝素过量时特效的解毒剂是：A维生素KB氨甲苯酸C硫酸鱼精蛋白D硫酸亚铁E凝血酸保泰松与华法林合用，后者的作用会：A增强B减弱C起效快D作用时间长E增加吸收

阿司匹林的抗血小板作用机制为：A抑制血小板中TXA2的合成B抑制内皮细胞中TXA2的合成C激活环氧酶D促进内皮细胞中PGI2的合成E促进血小板中PGI2的合成内分泌系统药理学概述内分泌激素分类：1）类固醇激素，如肾上腺皮质激素、性激素等2）氨基酸衍生物类激素，如肾上腺素、甲状腺激素等3）肽类和蛋白质激素，如下丘脑调节激素、垂体激素、甲状旁腺激素、胰岛素等4）脂肪酸衍生物类激素，如前列腺素。内分泌激素作用特点：1）信息传递的方式2）作用的选择性3）作用的高效性4）允许作用1）负反馈调节2）激素间的相互作用激素分泌调节与相互作用：一.肾上腺皮质激素二.糖皮质激素的生理效应三.糖皮质激素的药理作用四.糖皮质激素的临床应用五.糖皮质激素应用的不良反应六.促皮质素及皮质激素抑制药髄質球状帯束状帯网状帯

球状带盐皮质激素

束状带

糖皮质激素网状带性激素皮

质肾上腺肾上腺皮质激素糖皮质激素【构效关系】

皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成。活性基团：

C3酮基C4～5双键C20羰基【构效关系】糖皮质激素与盐皮质激素比较：

C17羟基，C11羟基或羰基可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)【构效关系】

*

C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)；

*

C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);【构效关系】【体内过程】

吸收：口服、肌肉、静脉、皮肤、眼结膜。

分布：90%与血浆蛋白结合(80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合，10%与白蛋白结合),10%为游离型。

CBG在肝脏合成，雌激素促进其合成。

妊娠和应用雌激素→游离型↓

肝病合成↓、肾病排出↑→游离型↑

代谢：肝脏可的松泼尼松在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙

肝功能低下者应直接应用氢化可的松或泼尼松龙。【体内过程】无作用有作用排泄：肾脏根据作用时间长短GC分为：等效剂量短效<12h氢化可的松20中效12～36h曲安西龙4长效>36h地塞米松0.75【体内过程】Question合用苯妥英钠对GC代谢的影响？严重的肝功能不全，可否用可的松？【体内过程】糖皮质激素的作用

生理剂量调节正常代谢，维持机体稳定

超生理剂量时，抗炎、免疫抑制等作用【生理效应】

1.

糖代谢：肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑①促进糖原异生；②使葡萄糖分解减慢；

③减少机体对葡萄糖的利用。

※加重、诱发糖尿病

2.

蛋白质代谢：

①促进分解，抑制合成；

②氨基酸和尿氮排泄↑→负氮平衡。

※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢【生理效应】

3.脂质代谢：短期加速分解，抑制合成长期①促进皮下fat分解，

②使脂肪重新分布→向心性肥胖。

4.水盐代谢：糖皮质激素作用弱保钠排钾→高血压、水肿、碱中毒等增加肾小球滤过，拮抗ADH→利尿肾排钙增加、肠钙吸收减少→骨质疏松5.核酸代谢：

诱导mRNA和促进RNA合成，调节物质代谢【生理效应】6.允许作用（permissiveaction)无直接活性，但可以给其他激素发挥作用创造有利条件。即增强其他激素或递质的作用。如儿茶酚胺、胰高血糖素【生理效应】1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.抗毒作用（退热）4.抗休克5.其他

血液与造血系统CNS非基因受体介导的效应骨骼增加胃酸、胃蛋白酶分泌【药理作用】【药理作用】作用机制：

GC的大部分作用是通过与细胞浆中的GR结合后，入核与GRE或nGRE结合，增加或减少基因转录，改变蛋白表达水平，抑制炎症过程的某些环节。1.抗炎作用：

抑制各种原因引起的炎症【药理作用】

GC＋GR

结合HSP90等蛋白脱离GC•GR

复合物（活化的GR）

GR和几种蛋白（HSP90、HSP70、免疫亲合素等）结合成为复合体。迅速进入细胞核内【作用机制】

与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应元件（GRE）或负性糖皮质激素反应元件（nGRE）结合基因转录增加或减少影响炎症细胞和分子产生改变介质相关蛋白的水平抗炎【作用机制】︻作用机制︼（1）抑制炎症相关因子的基因转录a.抑制细胞因子的基因转录

IL-1、2、6、8、TNFα、IFN-γ、GM-CSF等b.抑制化学因子基因转录

巨噬细胞炎症蛋白1α、单核细胞趋化蛋白1，3等c.抑制粘附分子基因转录(ICAM-1等)d.抑制炎症介质相关酶的基因转录

NO合酶（NO）、COX-2、PLA2（PG、LT）等

【药理作用】（2）促进抗炎症因子基因转录a.促进脂皮素1的转录→抑制PLA2→AA↓→LT、PGE2、PGI2、缓激肽生成↓b.促进血清白细胞蛋白酶抑制剂的转录c.促进IL-10的转录（抑制NO、MHCⅡ）d.促进IL-1受体拮抗剂的转录e.促进IκB转录【药理作用】（3）抑制炎症相关受体基因表达速激肽受体、缓激肽受体（4）诱导炎症细胞凋亡

※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。【药理作用】2.免疫抑制作用

抑制病理性的免疫反应，特别是免疫反应的早期阶段。（1）对体液及细胞免疫的影响抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理抑制细胞免疫，使免疫反应转向体液免疫。大剂量时均可抑制。抑制器官移植排斥反应和迟发型过敏反应。【药理作用】（2）加速敏感动物淋巴细胞的破坏及解体，或使人淋巴细胞移行至血液以外组织，使血液中淋巴细胞减少；（3）抑制肥大细胞释放组胺等过敏介质。3.抗毒作用（退热）：抑制体温调节中枢，稳定溶酶体膜，减少内热原释放。

※提高机体对内毒素的耐受力，但不能中和内毒素。【药理作用】4.抗休克

（1）维持GC对儿茶酚胺的允许作用：兴奋心脏，维持血压，保持重要脏器血流灌注；（2）抑制免疫反应与炎症：减轻炎症反应→改善微循环；对应激的耐受性↑；（3）减少NO的过量生成；（4）升血糖；（5）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；是抗炎、免疫抑制、抗毒等作用的综合结果，用于感染中毒性休克。【药理作用】其他1.血液、造血系统较轻微，增加中性粒细胞数量，增加红细胞、血小板，减少淋巴、单核、嗜酸性、嗜碱性；2.CNS

兴奋性提高、欣快感。

※可诱发精神失常，儿童致惊厥；【药理作用】3.骨骼

骨质疏松；

机制：抑制成骨细胞的活力，减少骨胶原合成，促进分解，骨质形成发生障碍。4.增加胃酸、胃蛋白酶的分泌

提高食欲，诱发溃疡。5.非基因受体介导的效应对ACTH的负反馈，抗过敏效应；【药理作用】【临床应用】药理学基础主要是抗炎和免疫抑制，对许多疾病仅能缓解症状，不能根治，应慎用。替代疗法自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排异严重感染与感染性休克哮喘肾病综合症和急进性肾炎局部应用血液相关疾病肾上腺皮质功能亢进诊断【临床应用】1.替代疗法慢性肾上腺皮质功能减退症（Addison’s病）脑垂体前叶功能减退症肾上腺次全切除术后※应选用氢化可的松。2.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应（可缓解，但不能根治）系统性红斑狼疮常用泼尼松；严重过敏应首先考虑应用肾上腺素。【临床应用】

3.严重感染与感染性休克如中毒性菌痢、爆发型流行性脑膜炎、及败血症等。缓解症状、减轻重要脏器的损害，帮助度过危险期。

GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量的抗生素。

病毒感染一般不用；防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。

感染中毒性休克为首选，过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。

【临床应用】4.哮喘严重急性哮喘发作时可考虑静注大剂量氢化可的松。5.肾脏疾病a.肾病综合症首选泼尼松：免疫抑制、改善肾小球通透性、利尿作用。b.急进性肾炎大剂量甲强龙。6.局部应用皮肤、眼前部、

关节腔【临床应用】【临床应用】7.血液病急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。8.肾上腺皮质功能亢进的诊断【不良反应】糖皮质激素的不良反应有两大类：1.长期大量应用所引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进（柯兴综合症）诱发或加重溃疡并发感染骨质疏松及骨坏死抑制创口愈合及儿童生长发育其他精神症状、过敏反应【不良反应】【不良反应】2.停药反应

(1)医源性肾上腺皮质功能不全在机体处于应激状态时更易出现。注意：①不要突然停药；②应用ATCH；③停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。

(2)反跳现象长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重——“反跳现象”。（3）停药综合症

短期内大剂量应用激素，突然停药后出现一些原来没有的症状。下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统功能紊乱。【不良反应】【疗程与用法】大剂量突击疗法：危重病人的抢救；一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作；

隔日疗法：根据昼夜节律性，早晨给药；小剂量替代疗法：垂体前叶功能减退，阿狄森氏病；局部应用：用于皮肤病、眼病等。盐皮质激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone)：

调节转录，影响通道活性，影响水盐代谢。受肾素-血管紧张素(Renine-Angiote