第十一章 免疫缺陷

第十一章免疫缺陷12月1日世界爱滋病日免疫缺陷免疫缺陷病是免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天因各种因素所致损害而使免疫活性细胞的发生发展、分化增殖和代谢异常并引起免疫功能不全所出现的临床综合征。获得性免疫缺陷疾病免疫缺陷病已成为临床上一组极重要的常见病。自1981年美国报道第一例“获得性免疫缺陷综合症”（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS）以来，获得性免疫缺陷的重要性已远远超出了医学领域。第一节免疫缺陷病的分类

免疫缺陷病分为先天性或原发性免疫缺陷病和后天的或获得性免疫缺陷病两大类。原发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病一、原发性免疫缺陷病该类免疫缺陷病是免疫系统先天性发育不全所致，根据所涉及的免疫细胞或组分可以是特异性免疫缺陷，如B细胞或T细胞缺陷、两者联合缺陷等；也可以是非特异性效应机制的缺陷，如补体或中性粒细胞缺陷。缺乏胸腺的裸鼠原发性免疫缺陷病抗体缺陷病

B细胞发育和（或）功能异常所致，其中以各类免疫球蛋白（免疫血球素，Igs）均缺少的低丙球蛋白血症和某一类Ig选择性缺陷最为常见。T细胞缺陷病T和B细胞联合免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病吞噬细胞缺陷病

包括吞噬细胞粘附于血管内皮、通过组织移行至炎症部位、吞噬已调理的颗粒和在胞内杀死摄入的微生物四个步骤。补体系统缺陷病

二、继发性免疫缺陷病

造成继发性免疫缺陷的原因很多很复杂，除人类免疫缺陷病毒（人免疫缺陷病毒,HIV）所致的爱滋病外，更常见的继发性免疫缺陷从病原学分析可归成两类：其它疾病过程中合并的免疫抑制因治疗其它疾病而合并的免疫缺陷其它疾病过程中合并的免疫抑制营养不良、肿瘤和感染是引起继发性免疫缺陷的三大因素。因治疗其它疾病而合并的免疫缺陷因为治疗炎症性疾病或预防移植排斥目的而使用杀死或灭活淋巴细胞的免疫抑制剂是最常见的原因，如激素和环孢菌素A等。第二节免疫缺陷病的一般特征感染恶性肿瘤伴发自身免疫病多系统受累和症状的多变性遗传倾向性发病年龄免疫缺陷病特征——

感染对各种感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常见和最严重的表现和后果，感染也是患者死亡的主要原因。感染的性质主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷时的感染主要由化脓性脑膜炎和脓皮病等。细胞免疫缺陷时的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫等引起。

化脓型脑膜炎免疫缺陷病特征——

恶性肿瘤原发性免疫缺陷，尤其以T细胞免疫缺陷患者恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100~300倍，以白血病和淋巴系统肿瘤等居多。白血病免疫缺陷病特征——

伴发自身免疫病原发性免疫缺陷者高度伴发自身免疫病的倾向，以红斑狼疮、类风湿性关节炎和恶性贫血等较多见。红斑狼疮免疫缺陷病特征——

多系统受累和症状的多变性

免疫缺陷时可累及呼吸系统、消化系统、造血系统、内分泌系统、骨关节系统、神经系统和皮肤粘膜等，并出现相应功能障碍的症状。恶性细胞瘤免疫缺陷病特征——

遗传倾向性多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性。位于X染色体上的多种免疫缺陷病基因免疫缺陷病特征——

发病年龄约50%以上原发性免疫缺陷病从婴幼儿开始发病，年龄越小病性越重，治疗难度也越大。患病的幼儿第三节常见的原发性免疫缺陷病B细胞缺陷性疾病T细胞缺陷性疾病T和B细胞联合缺陷性疾病吞噬细胞缺陷病补体缺陷病

一、B细胞缺陷性疾病性联低丙种球蛋白血症

1952年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。选择性免疫球蛋白缺陷1.选择性IgA缺陷2.选择性IgM缺陷3.选择性IgG亚类缺陷

性联低丙种球蛋白血症二、T细胞缺陷性疾病DiGeorge综合症（先天性胸腺发育不良）

此先天性选择性T细胞缺陷系妊娠早期第三、四咽囊发育障碍，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷、低血钙，肌肉颤搐，大血管和面部畸形等。T细胞活化和功能缺陷

其机制可能有：T细胞受体（TCR），CD3复合物表达缺陷；TCR，CD3复合物信号传导异常；IL-2和IFN-γ等细胞因子产生缺陷；IL-2或IL-1受体表达缺陷。DiGeorge综合症三、T和B细胞联合缺陷性疾病严重联合免疫缺陷病（SCID）：是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少，体液和细胞免疫均缺陷。出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。Wiskott-Aldrich综合症：为性联隐性遗传缺陷病，以湿疹、血小板减少和感染三联症为特点。

共济失调-毛细血管扩张症：为多系统异常病，神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及。表现为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染。

Wiskott-Aldrich综合症四、吞噬细胞缺陷病慢性肉芽肿病（CGD）：约2/3为性联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传。CGD患者的中性粒细胞和单核细胞吞噬细菌后不能产生呼吸爆发，不能杀灭摄入的致病菌。白细胞粘附缺陷：患者有细菌和真菌反复感染，伤口难愈。依赖于粘附作用的白细胞功能有异常，如粘附于内皮细胞、中性粒细胞聚集和趋化、吞噬、细胞毒作用等。Chediak-Higashi综合症：为常染色体隐性遗传病，有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。慢性肉芽肿病五、补体缺陷病补体1~9任一组分，补体调节因子以及补体受体都可以发生缺陷。补体缺陷病—阵发性夜间血红蛋白尿机理补体的激活与吞噬细胞的趋化、吞噬调理以及炎症反应有关，并可协助抗体发挥效应。补体缺陷的主要后果是机体对病原微生物的易感性增高，并会影响血液的凝固。第四节继发性免疫缺陷病很多原因都可导致继发性免疫缺陷，但本节只讨论由人类免疫缺陷病毒(人免疫缺陷病毒,HIV)引起的获得性免疫缺陷综合症(已获得的免疫缺陷综合症,爱滋病)。一、流行情况自1981年发现首例爱滋病患者以来，现已在全世界广泛流行。美国疾病控制中心报告，约每13秒钟就有1个新感染者，每9分钟有1人死于爱滋病。卫生部部长有关艾滋病的问答:当前我国艾滋病流行的情况十分严峻，现在感染艾滋病病毒的人增长速度每年都在30%以上，这样算现在是100万，如果不采取积极措施，以每年30%以上的速度增长，到2010年就有可能达到1000万。艾滋病严重影响经济的建设以及社会的发展，现在非洲有些国家已经有很惨痛的教训了，因为艾滋病就可能毁了一个国家毁了一个民族，比如说有些国家原来的平均寿命是60多岁，现在降到30多岁了，国民经济也受到严重的影响。现在对我们来说是个很关键的时刻。目前我国艾滋病的发生处在高危人群向一般人群转移的阶段，所以要加大防治力度。

二、传播方式

爱滋病为传染性性病，其传播方式主要有三，其中以性接触最具重要性。性接触注射途径输血、血制品、静脉毒瘾者因共用污染有HIV的针头和注射器而被感染。母婴垂直传播

HIV可经胎盘和母乳传递给下一代。从1982年6月5日美国疾病防治中心发表的第一份报告列举了5例此后被称作艾滋病的病例到2002年已整整20年。20年间，艾滋病病毒在全球范围内迅速传播，全世界约2200万人死于艾滋病，3610万人感染上艾滋病病毒，全世界每天有8500多人成为新的艾滋病病毒感染者，艾滋病成了现代历史上最严重的瘟疫。20年间，艾滋病在全世界的传播过程中表现出4个特点：

首先，它蔓延的速度快、范围广。据联合国显示的资料表明，仅2001一年，全世界范围内就有530万人被艾滋病病毒感染，即每天有1.45万人受到感染。第二，艾滋病已从城镇蔓延到农村。由于贫穷、文盲、妇女地位低下、人员流动频繁、缺乏防治艾滋病的基本知识，以及无法得到与防治有关的医疗服务等因素，农村地区的艾滋病迅速蔓延。在印度有73%的艾滋病感染者生活在农村，在全球不少地区农村的传播速度明显高于城镇。艾滋病还使青年人首当其冲，年轻人成为感染艾滋病的主要群体。据联合国统计数字显示，目前在全世界所有艾滋病病毒携带者中，大约有一半的人是在25岁之前感染上艾滋病病毒，其中大多数人在30岁之前死于艾滋病或其他相关的疾病。第四，发展中国家艾滋病患病率高。全世界约95％的艾滋病患者来自防治能力非常有限的发展中国家，其中非洲地区十分突出，撒哈拉以南非洲地区是艾滋病重灾区。据联合国公布的统计数字，到2000年底，非洲的艾滋病人和病毒携带者就占全球总数的70％以上，儿童占全球总数的80％。这一地区有380万人感染了艾滋病病毒，240万人死于艾滋病。在南部非洲国家，艾滋病感染率已经达到了惊人的程度。即便在南非这一经济状况较好的国家，也有20％的人感染上艾滋病病毒。

此外，亚洲地区，特别是南亚地区的艾滋病感染率也呈上升趋势。亚洲地区的艾滋病流行情况在国与国之间和一国内部不同地区之间的差别很大。柬埔寨、缅甸和泰国15岁至49岁的人中艾滋病感染率超过1％。到2000年底，东亚和太平洋地区的成年人和儿童艾滋病病毒感染者的数量为60万，南亚和东南亚地区为580万。印度是南亚和东南亚地区感染艾滋病病毒人数最多的国家，约占这一地区总数的三分之二。三、HIV的致病机制1983年吕克·蒙塔尼首先在巴黎从爱滋病病人身体分离得到的一种反转录病毒,HIV。HIV通过外壳膜上糖蛋白gp120与其受体（具有CD4+分子的靶细胞，主要为T细胞）结合而感染细胞。HIV的遗传信息在反转录酶的作用下从RNA反转录酶为DNA,并整合到宿主细胞的遗传物质中，变成前病毒。前病毒可能长期处于静止状态，在某些因素的影响下进入活动期，合成新病毒并感染新的细胞。（一）艾滋病毒人的艾滋病毒属于反转录病毒科慢病毒，分为HIV-I型,HIV-II型，呈球形，直径约110nm。HIV的基因及基因产物的主要功能基因名称蛋白质产物大小（KD）功能Gag

Pol（多聚酶）PR（蛋白酶）IN（整合酶）env

TatRev

nefVifVprVpuVpxTevp25（p24）p17p55，p63p15p11g120gp41（gp36p14p19

p27p23p18p15p15p26衣壳结构蛋白质基质蛋白质逆转录酶（RT）RNaseH病毒蛋白转录后加工HIVcDNA整合包膜表面蛋白质包膜垮膜蛋白质结合到病毒LTR序列并激活病毒所有基因的转录调节病毒mRNA的表达，为gag和env基因表达后的转录所需抑制HIV转录和延缓HIV复制增加HIV的感染力和细胞-细胞间传播有助病毒复制；激活转录有助HIV的释放；可能为新病毒子的包装所需（？）对HIV的感染力有利是Tat和Rev的激活剂HIV的结构(二)HIV感染的过程

急性HIV综合症初次感染HIV后3~6周50%~70%病人有急性单核细胞增多症样综合症，高度病毒血症，HIV广泛播散。1周~3周内出现抗HIV体液和细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。潜伏期

细胞潜伏期：

HIV基因组以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天但无病毒复制的现象，这种静息感染与经典的病毒潜伏不同，它是全部病毒基因组在细胞中但表达被抑制。细胞潜伏期在临床上的反应是感染了HIV，但抗HIV抗体和病毒血症均阴性。

潜伏期临床潜伏期：

HIV感染到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HIV仍在宿主体内积极复制，这段时间虽无临床症状，但感染过程仍在进行，表现为免疫系统的渐进性衰退，如CD4+T细胞的减少等。潜伏期平均10年。

临床疾病期

AIDS的发生是免疫系统进行性衰退的必然结果，是初次感染HIV时就开始的免疫抑制的终末阶段。患者有进行性全身性淋巴结肿大，机会性感染或肿瘤。HIV或其产物对神经系统直接或间接作用所致的神经系统疾病等。进展成AIDS后一般2年内死亡。(三)AIDS的发病机制1.HIV易感染的人细胞造血干细胞：T细胞、B细胞、Mφ、NK细胞、巨核细胞、树突状细胞、前髓细胞、干细胞、胸腺上皮细胞等。神经系统：毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、神经胶质细胞、脉络丛、神经节等。皮肤：朗格罕细胞、纤维母细胞。肠：柱状和杯状细胞、肠嗜铬细胞等。其它：心肌细胞、肾小管细胞、滑膜、肺纤维母细胞等。

CD4+分子：HIVgp120羧基端第4保守部分与CD4+细胞表面CD4分子的V1区高亲和力地结合。故CD4分子是HIV的主要受体，CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。融合受体：HIV也能感染CD4—细胞，副合受体可能与HIV进入CD4—细胞有关。淋巴细胞功能相关抗原-1：HIV可经Mφ达淋巴细胞，单核细胞或淋巴细胞达上皮细胞。中和抗体不能阻断感染细胞将HIV传给未感染细胞。2.HIV进入细胞的机制HIV患者血中CD4+T细胞以25~40个/μl/年的速度下降，出现症状时CD4+T细胞一般<300个/μl，如其数急转直下降至约200个/μl，则为疾病恶化的先兆。HIV及其包膜蛋白的直接细胞致病作用：gp120能直接损伤细胞膜，使细胞溶解破坏死亡的现象已得到证实。感染细胞-未感染细胞形成合胞体：感染HIV的CD4+细胞的胞膜与未感CD4+细胞的胞膜相融合，形成有多个核的巨大细胞。3.CD4+细胞减少的机制：程序性细胞死亡（programmedcelldeath）或细胞凋亡（apoptosis）。自身免疫机制超抗原：HIV本身可能有一个作用像超抗原的肽或其它超抗原如致病微生物抗原，在HIV的免疫致病中可能起重要作用。特异性细胞毒T细胞对HIV感染细胞的破坏作用。4.HIV表达的诱导：HIV在T细胞，单核细胞和Mφ中的有效复制取决于这些细胞的活化和分化状态。HIV与其它病毒共感染如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙型肝炎病毒、HIV-1和人疱疹病毒能增加HIV的表达。四、AIDS的治疗

HIV感染所致的CD4+细胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。虽现已有针对HIV感染过程中不同阶段的许多药物，但遗憾的是至今尚无一个高效、低毒、安全的药物问世，现有的药物大多处于实验研究或临床试用阶段。美国已批准临床应用的药物有10-20个。转录酶抑制剂：叠氮胸苷（3’-azidothymidine，AZT）二脱氧肌苷（2’，3’-dideoxyinosine，ddI）二脱氧胞苷（2’，3’-dideoxyinosine，ddC）“鸡尾酒疗法”

HIV（艾滋病病毒）会不断地变异，每次分裂时都会犯错误，不能精确地复制遗传信息，而且复制很快，每天都可以产生上亿甚至上千亿的新个体，其速度是爆炸性的。这些特性可以使病毒逃脱药物的攻击。

如果只用一种药物，HIV病毒只要有小小的变化就可以存活，甚至还产生抗药性，这正是鸡尾酒疗法的基本原理。“鸡尾酒疗法”就是同时使用两种核苷类药和一种非核苷类药，使HIV无可逃遁。“鸡尾酒”可以控制病人体内的HIV病毒，使得病人的免疫系统恢复功能，但不能清除或治愈疾病。

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