第13章 肿瘤遗传学

第十三章肿瘤遗传学（cancergenetics）医学细胞生物学与遗传学教研室师如意

肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)，分为良性肿瘤(benigntumor)和恶性肿瘤(malignanttumor)，上皮来源的恶性肿瘤又称为癌症（cancer），间叶组织来源的称为肉瘤（sarcoma）。

肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合体——肿瘤。类型来源比例癌上皮细胞85%肉瘤结缔组织、骨或肌肉组织的细胞2%淋巴瘤免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞5%白血病骨髓造血细胞3%目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。第一节染色体异常与肿瘤

一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异单克隆起源

异质性（heterogeneity）干系（stemline）与旁系（sideline）干系（stemline）与众数（modalnumber）第一节染色体异常与肿瘤

一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异第一节染色体异常与肿瘤

一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异标记染色体（markerchromosome）

在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体。

在肿瘤细胞中稳定遗传的标记染色体称为特异性标记染色体原发性非小细胞肺癌1原发性非小细胞肺癌2Ph染色体1960，Nowell&Hunggerford——CML1973，Rowley

——t(9;22）二、Ph染色体的发现及其意义首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。Ph染色体二、Ph染色体的发现及其意义der(22)t(9;22)(q34;q11.2)Burkitt淋巴瘤(BL):t(8;14)；脑膜瘤22q-或-22视网膜母细胞瘤13q14-三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1969,Huebner&Hodaro,oncogenehypothesis1970,Temin,provirushypothesis1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)1971,Duesberg,v-srcinRSV1976,Bishop,C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)一、癌基因的发现及识别第二节癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC一、癌基因的发现及识别第二节癌基因癌基因(oncogene)：是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。原癌基因(protooncogene,POG)

原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。二、癌基因、原癌基因及其功能生长因子生长因子受体信号转导因子转录因子程序性细胞死亡调节因子癌基因的分类二、癌基因、原癌基因及其功能三、癌基因的激活机制

1.突变碱基替换缺失插入2.基因扩增(geneamplification)均质染色区(HSR)双微体(DMs)

3.染色体重排基因激活基因融合

2.基因扩增(geneamplification)三、癌基因的激活机制均质染色区(HSR)2.基因扩增(geneamplification)三、癌基因的激活机制双微体(DMs)3.染色体重排三、癌基因的激活机制基因激活Burkitt淋巴瘤(BL)75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9％:t(2;8)(p12;q24)2q12:IGK8q24.1:c-myc3.染色体重排三、癌基因的激活机制基因融合慢性髓细胞白血病(Ph染色体)der(22)t(9;22)(q34;q11.2)9q34.1:C-ABL22q11:BCRC-ABL：6kbmRNA,145kDapr.BCR-ABL:8.5kbmRNA,210kDapr.肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessiveoncogene)。第三节肿瘤抑制基因一、肿瘤抑制基因的发现1969,Ephrussi&Harris,小鼠体细胞杂交实验1971,Knudson,two-hittheory1976,Francke,del(13q14)1983,Cavenee,LOHof13q141987,李文华,rb二、部分重要的肿瘤抑制基因1.rb基因定位于13q14.127个外显子mRNA全长4.7kbRB蛋白由928个氨基酸组成，分子量为110kDa,为一种核磷酸蛋白质低磷酸化→抑制细胞增殖二、部分重要的肿瘤抑制基因2.p53基因定位于17p13.1，11个外显子。P53蛋白由393个氨基酸组成，分子量为53kDa,为一种磷酸化蛋白质。p53基因功能失活机制(1)p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力(2)MDM2癌基因的负调节(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用二、部分重要的肿瘤抑制基因3.WT1基因定位于11p13，10个外显子，mRNA全长3kb,转录本存在选择性剪接。WT1基因表达具有组织局限性。二、部分重要的肿瘤抑制基因4.MTS1基因（p16基因）定位于9p21，3个外显子。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16kDa。P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB磷酸化。二、部分重要的肿瘤抑制基因5.MTS2基因（P15基因）定位于9p21，mRNA全长837bp。P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kDa。二、部分重要的肿瘤抑制基因6.NF1基因定位于17q11.2；mRNA全长11~13kb,编码区7.5kb。NF1蛋白由2485个氨基酸组成。7.NF2基因定位于22q12.2。二、部分重要的肿瘤抑制基因8.p21基因定位于6p21.1；P21蛋白由164个氨基酸组成，分子量为21kDa,为P53的靶蛋白。P21蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物和增殖细胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA的复制，抑制细胞增殖。二、部分重要的肿瘤抑制基因9.p27基因定位于12p13；cDNA全长594bp。P27蛋白由198个氨基酸组成，分子量为27kDa。二、部分重要的肿瘤抑制基因10.BRCA1基因定位于17q21；22个外显子，mRNA全长7.8kb。BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。11.BRCA2基因定位于13q12-13；mRNA全长11kb。BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。二、部分重要的肿瘤抑制基因12.DCC基因定位于18q21.2；29个外显子。DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。13.APC基因定位于5q21；15个外显子，mRNA全长8.5kb。APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。二、部分重要的肿瘤抑制基因

14.p73基因定位于1p36.33；13个外显子。P73蛋白分子量为73kDa。15.NM23基因NM23-H1&NM23-H2均定位于17q21.3NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。一、肿瘤发生的单克隆起源假说体细胞突变(somaticmutation)克隆选择(clonalselection)模式第四节肿瘤发生的遗传学理论肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。二、肿瘤发生的染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。“恒定或特异的”标记染色体三、肿瘤发生的癌基因理论人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限