第三讲 缓释、控释制剂

缓释、控释制剂主讲人

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张晓云药物制剂新剂型药物制剂发展的五个时代第一代:膏、丹、丸、散等制剂第二代：普通制剂第三代：缓释、控释给药系统第四代：靶向给药系统第五代：脉冲式及自调式给药系统第一节概述一发展历程二概念三特点四适应性（对药物的要求）五类型一缓控释制剂的发展历程蜡丸被认为是最早的缓释制剂国外缓控释制剂研究始于1965年,70年代被医药界认可,发展日益迅速,目前国外已有数百种缓控释制剂上市.我国从80年代开始研制缓控释制剂,目前投产的缓控释制剂已有数十种.正在研制的有上百种.二概念缓释制剂又叫长效制剂或延效制剂，缓释制剂的英文名通常是sustainde-releasepreparations,控释制剂的英文名通常是controlled-releasepreparations.

缓释制剂

广义的概念顾名思义就是释药缓慢的制剂。药典上的概念指的是口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，也就是说药物的释放是一级过程，且与相应的普通制剂相比，每24小时用药次数从3～4次减少至1～2次的制剂。所以用药次数减少，给药时间间隔延长。

控释制剂广义的概念顾名思义就是凡是药物以受控的形式释放的制剂。药典上的概念指的是口服药物在规定释放介质中，按要求药物缓慢的恒速或接近恒速释放，也就是说药物是以零级或假零级过程释放。且与相应的普通制剂相比，每24小时用药次数从3～4次减少至1～2次的制剂。所以用药次数减少，给药时间间隔延长。三特点1

起效快，维时长。2药物是选择性分布。3治疗后，消除快。4不存在峰谷现象，血药浓度平稳，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物制成缓控释制剂后，能保证药物的安全性和有效性。5还克服了给药次数多的特点，从而使用方便。尤其对需要长期服药的慢性患者来说，省去了多次服药的麻烦和痛苦，这样大大提高了病人服药的顺从性。6可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。四适应性（对药物的要求）1生物半衰期很短的药物（t1/2<1h或2h)和生物半衰期很长的药物（t1/2>12h或24h)不必制成缓、控释制剂。另外，对于半衰期很短，但在体内有效期很长的药物，也不必制成缓释制剂。一般半衰期在2-8小时的药物最适宜制成缓、控释制剂。2

一次剂量很大的药物（>1g),不能制成缓、控释制剂。3

药效特别强的药物，也不适于制成缓、控释制剂。4溶解度小、吸收又无规律，且吸收差、吸收太复杂的药物也不便制成缓、控释制剂。5

不能在小肠下端有效吸收的药物不适于制成缓释制剂。6

只在特定部位吸收的药物，如维生素B2也不适于制成缓释制剂。一般在整个消化道都有吸收的药物适合制成缓释制剂。五类型1骨架型缓、控释制剂。以凝胶、蜡质及不溶性材料形成难溶性骨架，通过调节骨架沟槽的大小、多少控制药物释放。如茶碱骨架片。2膜控型缓、控释制剂。用胃肠道中不溶解或部分溶解的聚合物为衣材,加入少量致孔剂控制膜中药物释放.如康泰克胶囊、异烟肼恒释片等。3渗透泵型控释制剂。以水不溶性聚合物作半透膜壳,利用渗透压原理控制药物释放。如茶碱渗透泵片4植入型缓、控释制剂。5宫内给药装置和阴道环。6透皮给药系统。7脉冲式释药系统或自调式试药系统。第二节缓、控释制剂释药原理和方法一溶出原理二扩散原理三渗透压原理四溶蚀、扩散与溶出结合作用五离子交换作用一溶出原理

理论依据是Noyes-Whitney溶出速度方程:dc/dt=ksCs.1制成溶解度小的盐或酯2与高分子化合物生成难溶性盐3控制粒子大小4将药物包藏于溶蚀性骨架中5将药物包藏于亲水性胶体物质中二扩散原理理论基础是Fick’s第一扩散公式：dM/dt=ADKC/L.1包衣：包衣膜大多数是含有数种组分的混和物，基本组成为：包衣成膜材料，着色剂，抗粘剂，避光剂、增塑剂，溶剂，致孔剂。包衣材料有两大类：（1）肠溶材料：如CAP、虫胶、丙烯酸树脂（EUDRAGIT）（2）阻滞剂：如石蜡、高级脂肪酸、醇、硬脂酸的钙盐、镁盐。2制成微囊3制成不溶性骨架片剂4增加黏度以减小扩散速度5制成植入剂6制成药树脂7制成乳剂或混悬剂利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能在体内均匀恒速地释放药物。第一个渗透泵片是美国Alza公司开发研制的，并于1970年上市，这类制剂的商品名为OROS。渗透泵片在体内最大的特点之一是在体内能均匀恒速地释放药物，除此之外，其释药速率也不受胃肠道可变因素如蠕动、PH、胃排空时间等的影响，渗透泵型控释片是迄今为止最为理想的一种口服控释制剂。三渗透压原理1控释制剂的组成（1）药物贮库（2）控释膜（3）能源（4）传递孔道2渗透泵型口服控释制剂的类型和控释原理及剖面图单室双室3组成渗透泵片的材料4影响渗透泵片释药的因素5举例口服渗透泵型控释制剂的剖面图释药小孔半渗透膜含药片心组成渗透泵片的材料1、药物2、半透膜材料为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物。具有选择性，只允许水分通过，不让药物或离子透过。常用的半透膜包衣材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物等。3、渗透压活性物质渗透压活性物质也叫渗透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，其用量的多少往往关系到零级释放时间的长短。常用的渗透压活性物质有乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、氯化钠、山梨醇、甘露醇等。组成渗透泵片的材料4、助渗剂也称为促渗透聚合物。能吸水膨胀，产生推动力，将药物推出释药小孔，故又称促进剂。常用的助渗剂有分子量在1万~36万的PVP、甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物等。5、其它组成药室中除上述成分外，还可加入助悬剂如阿拉伯胶、琼脂明胶等；黏合剂如PVP；润滑剂如硬脂酸镁；润湿剂如脂肪季铵盐等。

影响渗透泵片释药的因素

为使渗透泵片获得理想的释药速率，可控制下述几个关键因素：1、膜内外的渗透压差渗透泵片释药的驱动力就是依靠包衣膜内外的渗透压差。渗透泵片药室内的渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压大4倍才能保证释药的均匀恒定。为了使药室内产生足够大的渗透压，各种药物的渗透泵片都要加渗透活性物质。所以片芯处方组成是维持渗透压差的关键。2、包衣膜对水的渗透性不同材料构成的包衣膜，对水有不同的渗透性，膜渗透性越大，水进入药室的速度也越快，系统释药也就越快。渗透泵的半渗透膜必须对水有一定的渗透性才能保证渗透泵的吸水速度足够高而获得一直有用的药物释放速率。为此常在包衣膜中加增塑剂和水溶性添加剂以及包不同渗透性的多层膜来增加膜的渗透性。影响渗透泵片释药的因素3、释药孔的大小渗透泵控释片每片上至少应有一个释药孔，可以通过机械打孔，也可以通过激光打孔或膜致孔的方法形成。释药小孔一般为圆形的，也可以是方形的、三角形的或不规则形的。释药小孔的大小可以从几十微米到几百微米不等，有些可能更大，应视具体情况而定。为了使药物能从释药小孔中释放出来并维持恒定的零级释药速率，释药孔不能太大也不能太小。太大释药太快，若太小小于流体静压力，药物就不能释放出来，更谈不上维持恒定的零级释药速率。4、包衣膜的厚度包衣膜的厚度应适中，膜过薄则牢度不够，一旦破裂，药物迅速倾泻而出，有可能引起药物过量的危险；膜过厚则难以将释药速率调整到产生持续有效的血药浓度的释药水平。举例一维拉帕米渗透泵片维拉帕米渗透泵片为一种单室渗透泵片，每日仅需服药1~2次。维拉帕米为白色结晶性粉末，溶于水、乙醇。为钙通道阻滞剂，用于治疗心律失常和心绞痛。该药普通剂型一般为口服片剂，服后迅速吸收分布在组织中并达高浓度，随后，其浓度快速下降，每日须服用3~4次，生物利用度欠规则，且常导致副作用。例二KCl控释片例三氨茶碱控释片四溶蚀与扩散、溶出结合作用五离子交换作用第三节缓、控释制剂的设计一设计缓控释制剂需要考虑的问题（影响因素）（一）药物的理化因素1药物的水溶性2剂量大小3药物稳定性4药物分配系数（二）生物因素1生物半衰期2吸收情况3代谢（三）生理学因素（四）药理学因素（五）食物的影响二缓、控释制剂的设计（一）药物的选择（二）设计要求：有两项指标1生物利用度2峰浓度与谷浓度之比（三）缓、控释制剂的剂量计算（四）缓、控释制剂的辅料（三）缓、控释制剂的剂量计算关于缓、控释制剂的剂量计算，有两种方法：1、根据经验的方法计算：例如某药制成普通制剂时，每日服2次，每次20mg，若改为缓、控释制剂的话，则每日服1次，每次要服40mg。2、根据药物动力学方法进行计算：（四）缓释、控释制剂的辅料缓控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂（retardants）控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。1、骨架型阻滞材料有三类：①溶蚀型骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。通过延缓水溶性药物的溶解、释放过程起到缓释作用。②亲水性凝胶骨架材料：有MC,CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸盐、壳聚糖等。③不溶性骨架材料：有EC、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS或EudragitRL）、聚氯乙稀、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。2、包衣膜阻滞材料有两类：①不溶性高分子材料：有EC、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS或EudragitRL）、聚氯乙稀、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。②肠溶性高分子材料：有CAP、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)等。3、增粘剂增粘剂是一类水溶性高分子材料，它是通过增加粘度减慢扩散速