肝炎病毒 完整版

常见问题1.“麻疹病毒人是唯一的自然宿主”2.关于疫苗的效价，同一疫苗有3价，2价之说，还有高效价变低之说，如何解释？3.解释“自然疫源性疾病”?4.何谓病毒血清型，何谓病毒基因型？二者有何关系？

病毒的基因型是按照基因序列的差异人为进行分类；而病毒的血清型是依据抗原决定簇的不同来划分的。两者的分类方法不同，因此是可以交叉的。同一病毒，例如HBV的基因型B可以对应血清型adw2和ayw1；而血清型adw2可以对应基因型A、B、C、F、G。现在分型多用基因型。肝炎病毒

(HepatitiaViruses)病毒性肝炎乏力食欲减退恶心、呕吐肝肿大肝功能损害黄疸

病毒性肝炎是以肝细胞发生变性、坏死，同时出现肝细胞再生，以单核细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症。病毒性肝炎（流行特点）世界性传染病传染性强传播途径复杂流行广泛发病率较高中国是“肝炎大国”，病毒性肝炎发病数位居法定管理传染病的第一位。与肝脏炎症有关的病毒肝炎病毒巨细胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）黄热病毒肝炎病毒（hepatitisvirus）一类主要侵犯肝脏并引起病毒性肝炎的病毒类型甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相关病毒（GBvirus、TTV未定）无携带者慢性携带者一、甲型肝炎病毒(hepatitisAvirus)特点

甲型肝炎病毒

甲型肝炎的病原体

甲型肝炎：世界性急性传染病

占病毒性肝炎的50％年发病数超过200万

我国成人HAV抗体阳性率：70-90%1973年Feinstone首次从病人粪便中发现HAV1979年Provost和Hilleman首次用原代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细胞培养病毒成功（唯一可培养V）1月18日43例1月19日134例1月21日380例1月27日5467例1月31日12399例1988年上海市甲型肝炎爆发流行31万人患病，引起人群大恐慌。形态与结构小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属球形，无包膜，直径27～32nm

电镜下有空心和实心两种颗粒抗原稳定，只有一种血清型1.核心单股(+)RNA。2.衣壳20面体立体对称。HAV电镜图HAV结构模式图基因组基因组为单正链RNA，约7.5Kb有7个基因型(Ⅰ～Ⅶ型)，中国主要流行IA亚型

编码区只有一个开放读码框架（ORF）

分为P1、P2、P3功能区HAV的基因组结构HAV基因组编码的蛋白

VP1VP2编码衣壳蛋白，含中和抗原决定簇

VP3VP4小分子多肽

VPgRNA多聚酶，参与复制的起始

NS参与病毒的复制过程抵抗力

耐受乙醚、氯仿等脂溶剂

耐酸：在pH3的酸性环境中稳定

不耐热：100℃5

min可使之灭活

在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活

数天至数月强培养特性

易感动物：黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴允许性细胞：

Vero、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4）

人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等在培养细胞中生长缓慢，无CPE致病性传染源：急性期患者和隐性感染者传播途径：粪-口传播潜伏期：15～45天，平均30天传染期：潜伏末期至起病后3周致病机制致病机理

NK细胞的杀伤作用特异性细胞免疫IFN-γ分泌增加，促进肝细胞表达人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA），HLA介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。

肝细胞溶解

临床型20%亚临床型45.7%隐性感染34.3%临床类型

肝脾肿大

黄疸

转氨酶升高

血胆红素升高

恶心、呕吐、食欲减退、发热临床特征

一般为自限性疾病，预后良好，不发展成慢性肝炎和慢性携带者。免疫性IgM：早期出现，维持两个月左右IgG：急性期后期或恢复期早期出现，维持多年，对再感染有免疫保护作用。感染HAV后机体的免疫应答急性过程无慢性化基本终身免疫微生物学检查HAV-IgM检测：

早期、快速诊断最可靠的血清学指标HAV-IgG检测：

主要用于了解既往感染史、疫苗免疫效果评价或流行病学调查QuestionHAV只有一种血清型，感染后又可获得终身免疫，那么，HAV如何存活？防治原则一般性预防：卫生宣传保护水源加强粪便管理搞好饮食卫生毛蚶防治原则

特异性预防：

减毒活疫苗（我国已广泛使用）

灭活疫苗小结HAV消化道传染病传播途径：粪-口传播传染病甲型肝炎的感染过程：是病毒消灭过程性的，病好病毒消失预防：减毒活疫苗紧急预防：丙种球蛋白甲戊经口进血流，隐隐多见免疫久。甲肝助诊IgM，预防活苗和丙球。二、乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus)无症状携带者重症肝炎急性肝炎慢性乙肝与肝硬化和肝癌密切相关1.HBV感染的临床类型HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共卫生问题：全球3.7亿人携带HBV我国为高流行区

感染率60%

HBsAg携带率8%～10%

慢性乙肝病人1000万80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关2.形态与结构Dane颗粒：

直径42nm，完整病毒，有传染性小球形颗粒：直径22nm，中空，无核酸，仅有外衣壳管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成Dane颗粒管形颗粒球形颗粒Dane颗粒的结构内衣壳(核衣壳):

HBcAg核心：DNA+DNA聚合酶外衣壳(包膜)：双层脂质HBsAg+PreS2+PreS1小形球颗粒：由HBsAg组成，不是HBV。管形颗粒：实际上是由小球形颗粒串联聚合而成，内部不含核酸。3.基因结构与功能

基因组为不完全双链环状DNA

长链（负链），长度固定，3200bp

短链（正链）：长链的50%~100%

负链含4个ORFS区、C区、P区、X区

S区：

C区：

P区：

X区：

由S基因、PreS1和PreS2基因组成

编码HBsAg、PreS1、PreS2

由前C和C基因C基因编码核心蛋白HBcAgPre-C与C基因共同编码Pre-C蛋白Pre-C蛋白经切割加工后形成HBeAg编码DNA多聚酶反式激活肝细胞癌基因，与肝癌的发生、发展有密切的关系DNA聚合酶、逆转录酶和RNA酶的活性编码HBxAge抗原4.抗原组成表面抗原HBsAg核心抗原HBcAge抗原HBeAg

HBsAg（表面抗原）有四个不同亚型：adr、adw、ayr、ayw

在血液中大量存在诱导产生保护性抗体抗HBs不同亚型间有交叉免疫保护作用诱导细胞免疫反应感染的标志恢复的标志HBcAg（核心抗原）病毒的核心、被感染的肝细胞表面一般不游离于血循环中具有很强的抗原性抗HBc没有免疫保护作用抗HBc-IgM是病毒复制的指标具有T细胞表位，产生细胞免疫反应肝内增殖的标志×检测不到HBeAg（e抗原）非结构蛋白，不出现在HBV颗粒中游离存在于血液中与病毒的复制成正比是病毒复制的指标之一抗HBe抗体具有免疫保护作用pre-C区突变免疫逃逸预后良好强传染性PreS1、PreS2抗原性强，诱导产生保护性抗体特异性抗体有免疫保护作用与肝细胞表面受体结合，介导HBV吸附抗PreS1持续时间长抗PreS2持续时间短（2～3个月）阻止侵入肝细胞5HBV的复制除肝细胞外，在其他细胞中复制的可能。HBxAgS和M蛋白L蛋白HBcAg、HBeAg前蛋白、DNA酶、复制子代DNA动物模型与细胞培养细胞培养：无动物模型：黑猩猩（致病机制和疫苗效果）

鸭（抗病毒药和免疫耐受）土拨鼠、地松鼠6.抵抗力耐受：低温、干燥、紫外线等不能用70%乙醇灭活37℃活性维持7天，-20℃保存20年强100℃，10min（失去感染性，保持HBsAg的抗原活性）、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸和环氧乙烷等均可灭活℃

7.HBV的致病性与免疫性★血液、血制品（10-7～10-6ml）★母婴传播

HBsAg（+）：40%；

HBsAg（+）HBeAg（+）：83%★性接触和密切接触传播7.1传染源：病人、无症状携带者7.2传播途径：★医源性传播

7.3致病机制

HBV的致病机制尚未完全清楚免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因“温柔地”感染靶细胞；空心囊膜“诱骗”中和抗体；

特异性CTL的直接杀伤作用

识别肝细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原直接杀伤靶细胞细胞因子的抗病毒效应

活化非特异细胞、抑制HBV复制等

肝细胞凋亡作用：感染细胞表达Fas基因7.3.1、细胞免疫及其介导的免疫病理反应细胞免疫的双重性

特异性抗体HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循环中游离的病毒

7.3.2、体液免疫及其介导的免疫病理反应

免疫复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处，激活补体，导致Ⅲ型超敏反应免疫复合物沉积于肝内，可使肝毛细管栓塞，导致急性肝坏死，表现为重症肝炎。

HBV感染使肝特异性脂蛋白抗原（liverspecificprotein,LSP）暴露，LSP作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤。7.3.3、自身免疫反应引起的病理损害7.3.4、免疫耐受与慢性肝炎1免疫力极度底下胎儿时期宫内感染幼儿时期感染病毒量非常大234机体不能有效地清除病毒，HBV持续性感染机体免疫状态与肝炎的性质耐受低下正常过强A爆发型肝炎，即重症肝炎B急性肝炎或隐形感染C慢性肝炎或慢性活动性肝炎D无症状携带者婴幼儿感染HBV的转归近90%转为无症状携带者，其中25％或更多的病人，转为慢性乙型肝炎，并可以进一步转化为肝硬化或肝癌。较大儿童与成人感染HBV的转归S基因变异：a抗原表位基因发生变异，导致HBsAg抗原性改变,出现免疫逃逸和“诊断逃逸”。PreC基因的变异：1896ntG-A突变导致第28位TGG变为TAG，使PreC基因不能转译出完整的HBeAg。C基因的变异：HBcAg抗原位点的改变。7.3.5.病毒变异与免疫逃逸HBV与原发性肝癌尚无直接证据，但：●新生土拨鼠感染WHV,3年后100％发生肝癌,未感染者无一发生；●肝癌组织检测,约50％含X基因片段，HBxAg可能是致癌的启动因子。●HBsAg携带者较无HBV感染者发生肝癌的危险率高217倍；感染HBV后血清学变化窗口期窗口期感染HBV后血清学变化8.微生物学检查1.HBVDNA的检测

★方法：核酸杂交技术和PCR

★

药物治疗疗效的考核指标

2.

HBV抗原抗体的检测：“两对半”

★方法：RIA和ELISAQuestionHBV的抗原抗体系统？HBsAg

HBV感染的重要指标

感染早期出现

急性肝炎恢复后1～4个月内消失

6个月以上提示为慢性肝炎或HBV携带者

HBsAb

中和抗体见于恢复期、既往感染、疫苗接种后

阳性提示机体对乙肝有免疫力

HBcAg不易检出阳性提示病毒颗粒存在血液具有传染性HBcAb-IgM

阳性提示HBV处于复制状态，具有强的传染性HBcAb-IgG

低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染HBeAg

阳性提示病毒在体内复制，具有传染性HBeAb

机体获得免疫力

病毒复制减弱

传染性降低两对半检查

HBsAg,HBsAb

HBeAg,HBeAb

HBcAb大三阳

HBsAg(+),HBeAg(+)，HBcAb(+)小三阳

HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)9.防治原则高危人群（血透、肾移植、传染病院）注射3针（0、1、6方案）抗体阳转率80.3～96.2％血源疫苗基因工程疫苗好新生儿（阻断母婴传播）高效价HBIG(抗HBs的免疫球蛋白)用于紧急预防一周内注射有效切断传播途径保护易感者急性患者：“三早”了解HBV的相关知识严格血液及血制品的筛选治疗无特效疗法α-IFN(慢性肝炎有一定的治疗作用）

拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韦（famciclovir）有一定疗效单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）小节有包膜的病毒，含有部分双股环状DNA基因病毒含反转录酶借环状的RNA中间型复制病毒的多种蛋白质（HBsAg、HBeAg、HBcAg等

）共用一个基因序列骨架，但有不同的启动子转录。病毒有相当特异的肝组织的亲嗜性。HBV感染的细胞可产生并释放大量缺少DNA的HBsAg粒子。HBV的DNA基因能嵌合到宿主细胞的染色体中三、丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus)1.生物学特性形态与结构病毒颗粒呈球型，有包膜直径约50

nmHCV-RNA由9个基因区组成，其中C区和E1区为病毒结构蛋白编码区。E1、E2\NS1区基因易发生变异。包膜变异培养特性

有严格的宿主限制性黑猩猩为敏感动物体外培养困难无理想的细胞培养模型2.HCV致病性与免疫性

主要经血液及血制品传播

潜伏期短（7～33天）

感染易于慢性化

40%～50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎HCV感染的预后20位患者20%痊愈100位HCV急性感染80位患者80%持续感染24位患者30%稳定慢性无进展30%呈严重进展40%有不同程