药理学 第2版49抗肿瘤

第49章抗恶性肿瘤药物（Anti-CancerDrugs）

药理教研室马松涛肿瘤的发生及影响因素：癌是恶性肿瘤:是细胞增殖和分化的控制失调的疾病癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。癌症对人类健康的危害及对策：据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。控制癌症仍是医学界的一大难题癌症化疗的进展

（AdvancesinCancerChemotherapy）

癌症的治疗：手术治疗（Surgery）放疗（Radiotherapy）化疗（Chemotherapy）免疫治疗（Immunotherapy）基因治疗（Genetherapy）第一节抗恶性肿瘤药的药理作用机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类：周期特异性药物周期非特异性药物DNAsynthesisSynthesisofcomponentsforMitosisMitosisSynthesisofcomponentsforDNAsynthesisCellsinthisphasearenotdividingbutcanre-enterthecellcycleThecellcycle

二、抗肿瘤药物作用的生化机制干扰核酸生物合成干扰蛋白质合成与功能嵌入DNA干扰转录过程影响DNA结构与功能影响激素平衡抗癌药物分类影响核酸（DNA、RNA）合成的药物直接破坏DNA并阻止其复制的药物干扰转录过程阻止RNA合成的药物影响蛋白质合成的药物影响体内激素平衡的药物Ⅰ细胞增殖周期的基本概念

生长比率（GrowthFactor，GF）处于增殖期的肿瘤细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。增长迅速的肿瘤（如急性白血病）GF值较大，近于1，对药物最敏感，疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤）GF值较小0.5~0.01，对药物敏感性低，化疗效果差。而同一肿瘤早期GF值较大，疗效也较好。周期特异性药无增殖力CS期G1期G2期M期周期非特异性药烷化剂抗生素抗代谢药长春碱类G0期C死亡增殖细胞群非增殖细胞群

抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况

⑴周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，甚至包括G0期细胞。与DNA发生共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物特点：剂量依赖性

⑵周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，G0期细胞不敏感特点：给药时机依赖性第二节常用的抗恶性肿瘤药一、抗代谢药1）二氢叶酸还原酶抑制剂（竞争性抑制二氢叶酸还原酶）甲氨蝶呤（methotrexate）儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等（一）叶酸拮抗药氟尿嘧啶（fluorouracil）在细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。（二）嘧啶拮抗药阿糖胞苷Cytarabine在细胞内脱氧胞苷激酶作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNApolymerase），也可直接以伪代谢物形式掺入DNA分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。（三）嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤（mercaptopurine)儿童急淋（维持治疗）

羟基脲（hydroxycarbamide）慢粒；(四)核糖核苷酸还原酶抑制药二、干扰蛋白质合成与功能的药物

（一）微管蛋白抑制药长春碱和长春新碱与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；长春花

紫杉醇(paclitaxel)转移性卵巢癌、乳腺癌被剥皮的红豆杉在流泪(二)干扰核糖体功能的药物三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱

抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）(三)影响氨基酸供应的药物左旋门冬酰胺酶急性淋巴细胞性白血病和T细胞性淋巴瘤三、嵌入DNA干扰转录过程的药物放线菌素D蒽环类药嵌入DNA分子与细胞膜结合脂质过氧化作用产生氧自由基四.影响DNA结构与功能的药物

（一)烷化剂(化学性质高度活泼，具有一或两个烷基作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应

交叉联结或脱嘌呤

DNA链断裂或复制时碱基配对错码

DNA结构和功能损害/细胞死亡氮芥类

抗肿瘤药氮芥(chlormethine,HN2)恶性淋巴瘤；高效、速效环磷酰胺和异环磷酰胺广谱；恶性淋巴瘤、

急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤（二）铂类化合物顺铂Cisplatin在血浆高氯离子环境中保持无活性状态，进入细胞内将氯解离后，二价铂与DNA分子上的碱基结合，可形成DNA分子链内或链间的交叉联结，也可使蛋白质与DNA分子联结，破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱较广，对多种实体瘤有较高疗效（三）破坏DNA的抗生素博来霉素(bleomycin)：形成DNA-BLM-Fe2+复合物