肿瘤相关性贫血9.14

肿瘤相关性贫血临床实践指南（2012-2013）解读贫血是指外周血中单位容积内红细胞(RBCs)数减少或血红蛋白（Hb）浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。肿瘤相关性贫血(cancerrelatedanemia，CRA)是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血，是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。背景2010年，经过五年的多次修改，《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识》在CSCO年会上公布。这是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识。2012年，该《共识》升级为《肿瘤相关性贫血临床实践指南》，中国关于肿瘤相关性贫血的诊疗开始走入正式化和规范化。背景一、肿瘤相关性贫血的概述二、肿瘤相关性贫血的治疗三、肿瘤相关性贫血临床实践指南内容

☆1.肿瘤相关性贫血的分级和分类☆2.肿瘤相关性贫血的流行病学情况☆3.肿瘤相关性贫血的临床表现5一、概述1.1按照贫血严重程度分级1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类1.3按照红细胞形态学分类61.分级和分类贫血分级标准：

NCI(NationalCancerInstitute,美国国立肿瘤研究所）标准

WHO(WorldHealthOrganization,世界卫生组织)标准两者主要区别：轻中度贫血的分级差别欧美国家大多采用NCI贫血分级标准本共识基本上采用NCI标准

1.1按照贫血严重程度分级肿瘤贫血严重程度分级：109.5986.5636.58JNatlCancerInst,1999张之南等，《血液病诊断及疗效标准》，2007级别NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg/dL）中国（Hbg/dL）[4]0级（正常）1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（极重度）<6.5<6.5<3.06.5~7.96.5~7.93.1~6.08.0~10.08.0~9.46.1~9.010.0~正常值*9.1~正常值*正常值*≥11正常值*9.5~10.9注：*男性>12g/dL，女性>11g/dL

1.1按照贫血严重程度分级1.1按照贫血严重程度分级1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类1.3按照红细胞形态学分类912肿瘤相关性贫血（非化疗相关）

化疗导致的肿瘤相关性贫血

1.分级和分类10肿瘤细胞侵犯骨髓营养不良出血溶血贫血炎性细胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)减少减少抑制 EPO生成铁释放红系祖细胞增殖肿瘤相关性炎症非化疗导致的肿瘤相关性贫血造血系统对贫血反应迟钝11肿瘤细胞红系细胞凋亡肾脏损害化疗影响内源性EPO减少而引起贫血我是2012新增内容！返回肿瘤化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成红细胞系损伤肿瘤相关性贫血（化疗相关）从形态学角度

小细胞贫血正常细胞贫血大细胞贫血

1.3按照红细胞形态学分类正常细胞性贫血小细胞性贫血缺铁

炎性反应小细胞性贫血的红细胞体积小,红细胞平均体积(MCV)<80fl

吸收不足

如胃切除术

失血性铁丢失过多

如子宫、胃肠道或泌尿道出血

其他的肿瘤相关性因素

如厌食导致的铁摄入不足

肿瘤坏死因子、白介素、干扰素肾脏细胞受到破坏钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放EPO不足大红细胞性贫血

干扰红细胞前体DNA合成

食欲不振抗肿瘤药物(甲氨碟呤,培美曲塞)

☆1.肿瘤相关性贫血的分级和分类☆2.肿瘤相关性贫血的流行病学情况☆3.肿瘤相关性贫血的临床表现16一、概述欧洲癌症贫血调查

TheEuropeanCancerAnaemiaSurvey(ECAS)欧洲癌症贫血调查组(ECAS)2004年对24个欧洲国家的15367例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随访6个月，对包括肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血的治疗方案进行了分析。初诊时贫血发生率为39.3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可达到86%。

调查结果显示,肿瘤患者的贫血患病率为53.7%(Hb<10g/dL,15.2%),其中38.9%的患者得到抗贫血的治疗(17.4%接受EPO治疗;14.9%接受输血治疗;6.5%接受口服铁剂治疗)。患者开始接受贫血治疗时的平均Hb为9.7g/dL。中国肿瘤贫血调查

回顾分析了自1995年至2006年在国内15家医院确诊的肿瘤患者的贫血情况。基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、1个月内纠正贫血的治疗方式等资料。随访期间收集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料的基础上进行数据统计分析。国内肿瘤相关贫血的治疗现状中国贫血调查的报告结果：2000多例患者中，贫血者为757例（≈35%）大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB<8g/dl因CRA接受输注红细胞悬液者82例（10.83%）而接受过EPO治疗者仅12例（1.59%）表8肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）贫血程度EPO治疗输血口服铁剂无治疗nnnn百分比（%）百分比（%）百分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合计重度贫血中度贫血轻度贫血肿瘤贫血比较：中国vs.欧洲发生率：中国略低重度贫血：中国较多治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征：国外HB<10g/dl

必需治疗

国内

HB<7-8g/dl

才考虑治疗

欧洲

VS.中国

治疗比例39%12.42%输血比例14.9%10.83%EPO比例17.4%1.59%肿瘤相关性贫血的临床表现临床表现：CRA较缺铁性贫血患者的EPO水平低肿瘤患者Hb和EPO之间的反馈调节减弱可能更容易出现贫血症状(较高Hb就出现症状)影响：导致肿瘤患者生活质量下降的一个重要因素CRA会加剧肿瘤乏氧。越来越多的证据表明乏氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时乏氧也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤病人的预后22一、肿瘤相关性贫血的概述二、肿瘤相关性贫血的治疗三、肿瘤相关性贫血临床实践指南内容2.1

输血治疗在Hb下降至7g/dl或8g/dl之前，原则上不考虑输血可考虑输血：Hb<7g/dL临床急需纠正缺氧状态对EPO治疗无效的慢性症状性贫血没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血优点起效快可用于EPO无效的病人缺点过敏反应急性溶血反应同种异体免疫反应心源性肺水肿病毒感染的风险输血的问题：病毒感染病毒感染：中国主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常见的传播途径：输血、血浆、血制品等，

80-90%的输血后肝炎为丙型肝炎丙型肝炎高危人群

接受过输血、做过血液透析、器官移植、使用过非一次性注射器和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等近20年来，由于血液检验技术的改善，美国因输血导致的病毒感染（主要为艾滋病）明显下降，相比，过分应用EPO来预防贫血可能导致病人的生存期缩短，因此，美国EPO主要用于减少肿瘤化疗引起的贫血，并严格控制EPO的预防性使用

本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗CRA，推荐EPO的使用等级，中国应强于欧美国家丙型病毒性肝炎EPO治疗：CRA常用的治疗方法优点：符合正常生理提高患者的生活质量可用于门诊病人

耐受性好争论：EPO缩短病人生存期？

2.2EPO治疗Lancet荟萃分析*：Recombinanthumanerythropoiesis-stimulatingagentsandmortalityinpatientswithcancer:ameta-analysisofrandomisedtrials*JCO荟萃分析**：PooledAnalysisofIndividualPatient-LevelDataFromAllRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialsofDarbepoetinAlfaintheTreatmentofPatientsWithChemotherapy-InducedAnemia***JBohlius,etal,Lancet2009;373:1532-42**HeinzLudwig，et，JCO,VOLUME27NUMBER17JUNE102009:2838-47结论：ESAs缩短了患者的总体生存时间ESAs缩短了无进展生存时间ESAs促进肿瘤进展结论：ESAs不会增加死亡率，也不会对无进展生存时间和疾病进展产生影响两篇荟萃分析对这个砝码的选择23Lancet荟萃分析*：2009.5.2.发表53个临床研究时间跨度：1985–200813,933癌症患者53％有安慰剂对照；30％有随机抽样步骤；70％临床研究完成（4％提前终止，26％尚在进行中）JCO荟萃分析*：2009.6.10.发表6个临床研究时间跨度：2002–20072122癌症患者100％有安慰剂对照；100％有随机抽样步骤；100％临床研究完成38个研究针对肿瘤化疗病人3个研究针对肿瘤放疗病人5个研究针对肿瘤放化疗病人5个研究针对未接受化疗或放疗的肿瘤病人2个研究的病人贫血原因不详6个研究全部针对肿瘤化疗病人两篇荟萃分析的纳入研究对比1.Lancet荟萃分析纳入多个超适应症使用ESAs的研究，如针对放疗或者不进行化疗或放疗的患者。而JCO研究只在适应症规定的化疗研究之内。2.Lancet荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照，随机抽样步骤方面均不如JCO荟萃分析定义明确。3.Lancet荟萃分析的研究终点定义不如JCO荟萃分析清晰。纳入研究对比24Lancet荟萃分析JCO荟萃分析病人组成分析1.Lancet荟萃分析中，乳腺癌和头颈癌的病人比重过大，占

37.1%2.JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，头颈癌未及。3.乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明确的ESAs用药风险肿瘤。病人组成对比ESAs不会增加死亡率（危险比=0.97；95%CI，0.85至1.1），也不会对无进展生存时间（危险比=0.93；95%CI，0.84至1.04）和疾病进展（危险比=0.92；95%CI，0.82至1.03）产生影响。ESAs能增加血栓事件的风险（危险比=1.57；95%CI，1.10至2.26）。总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，而似乎血红蛋白能达到超过12或13g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间。输血与死亡和疾病进展风险增加相关联。对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险。与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险。25JCO荟萃分析结果虽然仅在较高目标血红蛋白水平（>12g/dl）的研究中观察到化疗背景下ESA有关的死亡信号，但并非所有此类化疗研究都曾报告该信号（Pirker等，2008）ESA有关的死亡机制不太可能仅是较高的血红蛋白值多项分析表明：ESA治疗有弱反应的患者（即，血红蛋白水平仅有很小的升高或根本无升高；n=1089）与对ESA治疗反应良好的患者（n=385）相比，死亡率高两倍弱ESA反应者似乎传递死亡信号，但是死亡率增加的原因仍不清楚。对ESA治疗的弱反应可能是这些患者较差预后的一个标志当前的