逆转录酶抑制剂

逆转录酶抑制剂的合成张良伟s1210047年永s1210048尹强s1210049阮平平s1210050小组成员：一、背景介绍艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(humaninmmunodeficiencyvirus,HIV)感染引起的全身性免疫功能丧失综合征也称获得性免疫缺陷综合征(AcquiredimmuneDeficiencySyndrome,AIDS)。自1981年报道首例AIDS以来，全世界累计HIV感染者达7000多万人，已有2000多万人死于AIDS。我国HIV感染每年增加人数排世界第一位，且现有AIDS患者65万人，形势非常严峻。艾滋病现已成为一个社会广为关注的问题，每年的12月1日都是国际艾滋病日。HIV作用机制HIV病毒作用分为以下几个阶段：进攻细胞、融合、逆转录整合、转录、转译、组合和溢出。作用的起始阶段，HIV-1表面糖蛋白与CD4受体结合，然后表面蛋白构象发生变化并与细胞膜进行融合。进入细胞的单链病毒RNA在逆转录酶作用下合称双链病毒前DNA，然后整合到宿主细胞的核DNA中，通过宿主DNA的复制实现HIV病毒的转译。产生的病毒蛋白酶将基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的结构和功能蛋白，与复制的RNA组装成为成熟的子代病毒，并释放出细胞，进一步感染更多的体细胞。抗艾滋病药物的设计理论上，上述HIV作用机制的各个阶段都可以作为抗艾滋病药物设计的靶点。目前主要研究的是逆转录酶的抑制剂，按照化学结构可以分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。作用于HIV病毒复制其他阶段的药物还有蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(Iis)，现已有30多种药物上市。常利用计算机辅助药物设计(CADD)进行HIV-1逆转录酶抑制剂的设计二、逆转录酶抑制剂按照化学结构划分，可以分为核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂。核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定司他夫定恩曲他滨扎西他滨嘧啶类去羟肌苷二脱氧腺苷阿波卡韦非核苷类逆转录酶抑制剂嘌呤类依法韦伦利匹韦林依曲韦林恩曲他滨的合成恩曲他滨化学名为4-氨基-5-氟-1-[(2R,5S)-2-羟甲基-1,3-氧硫杂戊环-5-基]-2(1H)-嘧啶酮，由美国GileadSciences公司开发的HIV逆转录酶抑制剂，并与2003年7月首次在美国上市；并常与其他抗HIV药物联合使用治疗艾滋病。恩曲他滨属于核苷类逆转录酶抑制剂，通过细胞酶磷酸化后对HIV-1逆转录酶发挥抑制作用，并与病毒DNA结合导致链终止，从而起到抑制病毒的作用。恩曲他滨逆合成分析+两个手性中心，不对称合成L为离去基团可为AcO和Cl等合成路线一+脱水回流1)回流脱水2)SOCl2，DMF10-15℃硅烷保护的5-氟胞嘧啶KBH4，NaOH已有工业化原料售卖，可直接购买123合成路线二乙酸酐硅烷保护的5-氟胞嘧啶KBH4，NaOH与合成路线一相比，路线二采用已工业化生产的化合物1为起始原料，简短了合成路线。路线二采用乙酸酐代替SOCl2避免了SO2的产生，更加环保，同时也降低了生产升本。乙酸酐硅烷保护的5-氟胞嘧啶RED-AL溶液合成路线三依曲韦林，又称TMC125，属于HIV-Ⅰ非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTⅠ），它可与HIV-Ⅰ逆转录酶直接结合，通过破坏酶催化部位而阻断RNA依赖性及DNA依赖性的DNA聚合酶活性，从而阻断HIV-Ⅰ的复制，从而发挥抗HIV病毒的作用。NNRTⅠ联合用药治疗HIV已有10余年了，但其临床应用受限于这类药物中会产生交叉耐药性，对一种NNRTⅠ耐药通常意味着对所有NNRTⅠ耐药。依曲韦林重新开辟了NNRTⅠ类药治疗的新天地，为数以千记的耐NNRTⅠ的HIV患者提供了抗病毒的新武器。依曲韦林可与其它抗逆转录病毒药物联合应用于经抗逆转录病毒药物初步治疗后出现耐药的成年HIV-Ⅰ感染患者，它是迄今世界范围内获准上市的第一个被证实对耐非核苷类逆转录酶抑制剂HIV-Ⅰ株有活性的非核苷类逆转录酶抑制剂。所以依曲韦林将有很好的市场前景。依曲韦林的合成Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2011)2235-2239+abc方法一：deTM试剂和条件：（a）C2H5ONa,C2H5OH,76﹪;(b)POCl3,86﹪;(c)Br2,NaHCO3,H2O,MeOH,78﹪;(d)NMP,1,4-二氧六环，45﹪；（e）NH