多囊卵巢综合征诊断的国际进展

多囊卵巢综合征诊断的国际进展

多囊卵巢综合征（pcos）是一种常见的妇科并发症。1935年Stein和Leventhal首次对7位卵巢多囊性增大的病例进行了描述,其症状包括月经稀发或闭经、慢性无排卵性不孕、多毛、肥胖等。在之后的几十年里,对该病的认识逐渐加深,对其临床特征的报道也日趋增加。但其临床异质性使得PCOS的病因难以明确,而临床表现的多样性也给其诊断造成了困难。目前为止,国际上先后提出了3个诊断共识即美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)提出的NIH标准、欧洲生殖和胚胎医学会(EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryology,ESHRE)与美国生殖医学会(AmericanSocietyforReproductiveMedicine,ASRM)提出的鹿特丹标准和美国雄激素学会(AndrogenExcessSociety,AES)提出的AES标准。不过,哪一项标准更适于临床应用还存在争议。高雄激素的临床应用1990年4月,在NIH的资助下,专家组第一次对PCOS的诊断做出定义。NIH标准提出PCOS诊断需满足以下条件:(1)稀发排卵或无排卵。(2)高雄激素的临床和(或)生化表现。(3)排除可引起排卵障碍或高雄激素的其他已知疾病如高泌乳素血症、Cushing综合征、先天性肾上腺皮质增生症等。该标准主要关注的是卵巢源性雄激素过量及其对排卵的影响,而对于卵巢的超声改变由于备受争议而未列入标准之中。在之后的10余年内,NIH标准得到广泛应用,直至鹿特丹会议提出鹿特丹标准后,该标准仍是部分基因学研究的病例纳入标准。卵巢功能异常与多囊卵NIH标准的提出使多中心大样本的临床研究成为可能,通过研究,学者们发现PCOS的临床特征较之NIH标准所涵盖的内容更为广泛。部分PCOS患者还存在卵巢形态学改变、促性腺激素异常分泌、肥胖等表现。因此,在2003年鹿特丹会议中ESHRE/ASRM对PCOS的诊断标准重新进行了定义。会议指出,PCOS是一种卵巢功能异常性疾病,其核心特点为高雄激素和卵巢多囊样改变———多囊卵巢(polycysticovary,PCO)。PCOS的主要临床表现包括月经失调、雄激素过量和肥胖,而且与2型糖尿病风险增加关系密切。NIH标准中对PCOS的临床特征的描述不够全面,对于卵巢功能障碍和高雄激素两者只占其一而同时伴有PCO表现的患者也应涵盖在PCOS的范畴之内。即其诊断只需满足卵巢功能异常、高雄激素和PCO三条中的两条即可确立诊断。当然PCOS诊断仍是一项排除性诊断,任何可导致PCOS表型的已知疾病均应排除。由此可见,鹿特丹标准是对NIH标准的扩充,在原有表型上增加PCO这一指标。这就使得可诊断为PCOS的群体大大增加。有学者认为,该标准过于宽泛,在临床应用过程中可能使部分无生育障碍或内分泌异常的女性被诊断为PCOS而接受了不恰当的治疗。但也有研究发现,有PCO和高雄激素表现的女性即使排卵正常,其代谢方面也与正常对照人群存在显著差异。pcos目前应首先是一种雄激素过多症t或未治疗的疾病在PCOS的病理生理过程中雄激素过量发挥重要作用。而且如前所述,部分学者对于鹿特丹标准较之NIH标准所增加的患者群是更准确地反应了该病的真实发病率还是仅仅是一种过高的估计还存在争议。基于此,AES通过查询MEDLINE数据库,对已发表的相关医疗文献进行系统性回顾,找出有关PCOS流行病学或表型方面的研究,并根据调查结果进行统计分析后做出了报告。该报告的原则性结论为PCOS应首先是一种雄激素过量性疾病或雄激素过多症。如不存在临床或生化雄激素过多症(未经过治疗),不管是否存在排卵功能障碍、月经失调或PCO,都不足以诊断为PCOS。即高雄激素是诊断的必要条件,只要满足月经失调和PCO其中一条并排除其他引起高雄激素的疾病即可诊断。工作组认为尽管不排除可能存在无高雄激素证据的PCOS,但仍需更多的数据来验证这一假设。中国标准2013年12月无论是哪一个标准的提出,均是通过大量临床研究及Meta分析得到PCOS患者的共性,并最终提炼出可以确定诊断的表型。但上述标准都是由欧美国家制定的,其依据也是针对欧美人种。大量证据表明,亚洲人种与欧美人种存在明显的种族差异,如血清雄激素水平、临床高雄激素表现、代谢情况等。因此急需制定适合中国人群的诊断标准。2008年,“多囊卵巢综合征诊断标准”在卫生部正式立项;2011年7月1日获得批准发布,并将于2011年12月实施。中国标准基于相关文献以及针对中国人群的循证医学研究,对PCOS的危险因素、临床表现进行了定义,并规范了辅助检查和实验室检查。PCOS的诊断需经过病史询问、体格检查、辅助检查和实验室检查后才能确定。该标准首次提出“疑似PCOS”这一概念。该标准提出,月经稀发、闭经或不规则子宫出血是诊断的必须条件。另外,再符合下列2项中的1项,即可诊断为疑似PCOS:(1)高雄激素的临床表现或高雄激素血症。(2)超声表现为PCO。具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。此外,在进行PCOS诊断时还要考虑其分型,以便进一步采取相应的临床干预手段。PCOS分型主要包括3方面:(1)要注意患者是否为肥胖及中心性肥胖。(2)要判断患者有无糖耐量受损、糖尿病、代谢综合征。(3)根据患者的表型特点,PCOS可分为经典型(月经异常和高雄激素,有或无PCO)及无高雄激素PCOS(只有月经异常和PCO)。经典PCOS患者代谢障碍表现较重,无高雄激素PCOS则表现较轻。中国“多囊卵巢综合征诊断标准”是由卫生部发布的规范性文件,适用于中国各级医疗行业,具有权威性。而且本标准基于中国人群,并广泛征求全国范围内各省市临床工作者的意见,具有实用性和重要的临床指导意义。治疗方案的临床干预临床工作中,明确诊断是合理治疗的前提,而选择合适的治疗方案进行临床干预则是医者的最终目的。2008年ESHRE/ASRMPCOS工作组基于鹿特丹标准提出共识,对PCOS不孕治疗给出重要建议。一、cc治疗妊娠合并心脏病妊娠的疗效分析在PCOS不孕治疗中,妊娠前咨询的重要性往往容易被忽视。妊娠前咨询的目的是明确PCOS女性不孕的风险因素(肥胖、吸烟、酗酒),并在治疗前予以纠正。其关注点主要在于是否存在肥胖,特别是中心性肥胖。已有大量证据表明肥胖与无排卵、流产和妊娠中晚期并发症(如子痫前期、妊娠期糖尿病等)关系密切。而肥胖又是PCOS的常见表现,可导致患者对氯米芬(clomiphenecitrate,CC)、促性腺激素及腹腔镜卵巢手术(laparoscopicovariansurgery,LOS)等治疗的反应延迟或无反应。因此减重是肥胖型PCOS女性的首选治疗,有利于患者的不孕治疗结局和远期健康风险的规避。已有研究表明,体质量降低5%就可改变月经周期紊乱、临床高雄激素症状,并对不孕治疗的结局产生有利影响。减重的方法包括行为咨询、生活方式调整(节食和锻炼)、药物治疗和手术治疗。但目前对于肥胖型PCOS选择何种治疗方法尚无合适的指南,且低热量饮食、耗能锻炼和药物治疗对活产率的影响还没有可靠的数据支持。由于这些干预手段对妊娠影响的风险收益比尚属未知,建议减重应在不孕治疗前进行,而不是与治疗同步。CC是PCOS促排卵药物的首选,也是PCOS促排卵治疗的一线方案。其优点在于成本低、口服用药患者依从性高、不良反应小、无需严密监测卵巢反应、安全性高。CC的作用机制主要在于抑制下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈作用,以增加卵泡刺激素(FSH)的分泌。CC治疗并没有绝对的适应证,无排卵的PCOS女性均可应用,不过要考虑到肥胖、高雄激素血症、年龄、卵巢体积和月经情况对治疗结局的影响。一般CC使用剂量最小为50mg/d,从月经第2~5天开始应用(无自发月经者可用孕酮),可根据患者的卵巢反应酌情加量,建议最大剂量不超过150mg/d。用药期间不强制要求监测卵巢反应,但大多数中心在临床中多通过超声和血清孕酮测定进行监测,了解对药物的反应,以便评价药物剂量是否合适及指导后续治疗。应用CC有近75%~80%的PCOS患者可以成功诱导排卵,排卵周期中妊娠率可达22%。CC治疗建议不要超过6个周期,有数据显示,6个周期内CC治疗的累积活产率可达50%~60%。对于治疗6个周期以上仍未妊娠者可考虑FSH或LOS等二线治疗方案或根据患者情况及意愿增加CC治疗周期数。CC的不良反应包括潮热、头痛、视觉症状等,不过一般均可耐受。其抗雌激素作用可能比较受到临床工作者的关注,但并无证据表明应用CC促排卵会影响妊娠率。三、pcos女性的不良反应胰岛素增敏剂主要包括二甲双胍和噻唑烷二酮类药物(匹格列酮和罗格列酮)。二甲双胍严重的不良反应是乳酸酸中毒,不过一般只发生在有肝、肾功能损害或充血性心力衰竭的高危人群。噻唑烷二酮类药物的不良反应为肝毒性和心血管损伤。PCOS女性应用二甲双胍可以降低空腹血糖水平,但并不能显著改善体质量指数(BMI)或腰臀比。在诱导排卵方面,两项随机对照实验表明二甲双胍的效果不如单用CC,而且联合应用CC和二甲双胍并不能获得更高的活产率,也不会降低流产率。不过对于BMI>35kg/m2以及有CC抵抗的患者,联合使用二甲双胍有助于改善治疗结局。而对于噻唑烷二酮类药物也并无证据表明其作用优于二甲双胍。因此胰岛素增敏剂不是PCOS促排卵治疗的首选,仅适用于有糖耐量异常的患者。二甲双胍属于B类药物,对于妊娠期是否继续应用应根据患者的具体情况慎重决定。四、离体手术期促性腺激素治疗主要适用于CC治疗无效的患者。目前使用的方案有低剂量递增方案和递减方案,推荐起始剂量为37.5~50IU/d,治疗一般不超过6个周期。有研究表明,以起始量应用到14d,增量为起始量的50%,可以降低卵巢过度刺激的风险。应用低剂量方案其单卵泡排卵率可达70%,妊娠率达20%,而多胎妊娠率和卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率则很低。尽管如此,在治疗过程中也应通过超声和血清雌激素水平严密监测卵巢反应,严格把握取消周期的标准,以减少OHSS和多胎妊娠的风险。在大部分文献中,当直径>16mm的卵泡数>3个时即建议取消周期。也有研究认为,取消标准应为直径>14mm、卵泡数≥4个。最近也有研究提出更严格的取消周期标准,即直径>14mm卵泡数>2个或直径>10mm卵泡超过3或4个。也有研究认为,当有3个以上直径>14mm的卵泡时应根据总卵泡数考虑是否取消周期。对于血清雌二醇(E2)水平的参考意义ASRM委员会提出如E2增加过快或达2500ng/L则应提高警惕。不过大部分学者多以<1000ng/L为阈值。在应用人绒毛膜促性腺激素(hCG)促排卵时也应注意,对于38岁以下无其他不孕因素的女性,当存在以下情况时要慎用hCG:(1)直径≥16mm卵泡数≥2个。(2)直径≥16mm卵泡数≥1个且直径≥14mm卵泡数≥2个。对于有CC抵抗的无排卵PCOS患者,LOS是除了促性腺激素治疗外的另一选择。其优势在于可获得单卵泡排卵,无OHSS和高序多胎的风险,无需反复监测。不过也存在腹腔镜手术常规风险、粘连、损伤正常卵巢组织等不利因素。LOS主要适用于:(1)有CC抵抗的无排卵PCOS女性。(2)高黄体生成激素血症患者。(3)需要做腹腔镜检查的患者。(4)无法接受促性腺激素治疗后的常规监测的患者。其方法主要包括单极电凝和激光,打孔数一般在4~10个,超过该范围可能导致卵巢早衰。近50%的患者在手术后仍需后续促排卵治疗。一般术后12周仍无排卵可加用CC,6个月无排卵可应用促性腺激素。六、pcos患者的妊娠合并用药原则上无排卵并不是体外受精(IVF)的指征,IVF只适用于上述治疗均无效时。对于其他PCOS患者只有同时存在其他IVF指征,如输卵管损伤、严重子宫内膜异位症、需进行植入前遗传学诊断、男性因素不孕时才考虑IVF治疗。Meta分析显示,PCOS患者在接受IVF治疗时存在周期取消率高、卵巢刺激时间长、卵子质量较低等问题。不过其受精率和临床妊娠率与一般女性并无显著差异。而单胎移植则可从根本上解决多胎妊娠的风险。对于有排卵或可成功诱导排卵的PCOS患者,如男性精液质量较差,但尚可满足人工授精要求的患者,也可以选择行宫腔内人工授精治疗。综上所述,对于有生育要求的PCOS患者在相关不孕治疗前应先筛查夫妻双方有无其他不孕因素,进行妊娠前咨询,特别是对超重的女性要注意减重。对于促排卵治疗,一线方案为CC;二线方案为外源性促