从安全性看我国药品监管制度安排

从安全性看我国药品监管制度安排

1药品风险管理的概念众所周知，当提交给行政部门进行上市申请时，其安全信息相对有限。这主要是由许多限制性因素所造成,例如临床试验阶段样本量的控制、对受试人群年龄、性别、种族、并发症、合并用药、使用条件、使用时间、随访等严格的、特定时限内的要求均成为其制约因素,而在数据统计阶段对于安全性问题与真实呈现的多重、复杂结果之间的判定也十分棘手。针对某一(些)适应证的某一药品,在其被批准上市时,我们通常认为其对于目标人群的风险/效益评价是正向的。但是,尽管这样,并不意味着所有真实已存在的或者潜在的风险已被认识到。此外,现实状态下使用时,该药品对于某一特定(亚群)人群的风险高于临床阶段的目标研究人群的情况也完全可能存在。在过去的几十年中,许多与药品安全有关(药物警戒)的问题是通过我们现有的不良反应自愿上报系统发现的。与其同步,许多部门与方面都在考虑如何扩大和加强当前的报告系统。但与其相“抗争”的是,通过上市前、后的研究数据以及药理学基础与原则来看,如果药物警戒与某一产品的某一特定风险联系更加密切的话,与药物警戒有关的各种活动与规划可能将会被大大加强。这些规划将会考虑如何指导在临床部门与研究机构,使用常规的信息化系统来收集数据,以便更加快捷地发现与预期可能(或已出现)的安全性问题。《欧盟药品法》已经认识到了这种新型的药品安全预警方式,并将其具体的贯彻在风险管理当中。某一具体(特定)风险的管理,通常包括四步,即风险监测、风险评估、风险最小化与风险沟通。但是,具体到某一具体药品,其风险往往具有多重性,每个风险又往往因为其严重程度、个体化的患者差异以及公共医疗(服务质量)的影响而发生变化。因此,风险管理的概念必须考虑风险的多重性以及相互之间的联合与影响,以便针对个体患者和公众时,均最大限度地确保效益大于风险。最近在立法过程中,虽然在不断地讨论“风险管理制度”,但并未给其明确定义。在欧盟人用药品风险管理制度指南中,将“风险管理制度”定义为:与药物警戒相关的所有活动与干预措施,主要用于识别、描述、预防或最小化与药品相关的风险,并对所采取的干预措施的有效性予以评价。该指南主要针对上市许可持有者(MarketingAuthorisationHolders,MAHs)和上市许可申请人(MarketingAuthorisationApplicants,MAAs),指导其如何根据新的联盟法规,完成风险管理体系对其的要求。同时,该指南还对这样一个风险管理体系如何以“风险管理计划”的形式提交给当局进行了描述。风险管理是一个持续的过程,贯穿于每一个药品的整个生命周期。但是,根据不同产品获得信息的程度、风险是否被认识、对公众健康的影响程度、处在该产品生命周期的具体阶段以及科技与法规的发展程度,风险管理的具体措施与行为将会不同。欧盟在制定风险管理计划时,对上述影响因素均予以了考虑。2风险管理指南在欧盟目前的法规中,要求MAA/MAHs必须向管理当局(CompetentAuthorities)提供其药物警戒和风险管理的方案。所提供的药物警戒和风险管理制度说明的具体要求以及格式遵照《强制药物警戒法规和集中程序许可产品监测指南》(《TheguidelineonmonitoringofcompliancewithPharmacovigilanceregulatoryobligationsandPharmacovigilanceinspectionsforCentrallyAutho-risedProducts》)。该指南重在具体细节上(详见4.1)指导欧盟范围内的MAA/MAHs(持证商)如何达到法规对其风险管理体系设定的要求,以便其在提供方案与说明时更加恰如其分与符合要求(详见4.3和4.13)。本指南中所提及的风险是指那些与临床以及非临床相关的安全问题。产品的处置也应在风险管理说明中予以描述,因为极有可能活性物质仍有残留(例如:可能被遗漏)。该指南对药品上市前和上市后两个阶段均适用,无论该产品是采用集中许可、逐一许可或者互相认可。该指南在制定过程中结合参考了ICH(InternationalConferenceonHarmonisation)中的E2E指南。3药品要求的要求在EC法规第6章的No726/2004和EC2001/83法令第8章,均对人用药品的上市许可予以了非常详尽的文字说明。新修订的EC2001/83法令第8章中提到“要设定、提供适当的、具体的药物警戒以及风险管理制度方案”,这一条款是该指南制定的主要目的与依据。“欧共体风险管理计划”是在以下法规条款框架下完成的:在EC法规第9(4)章的No726/2004有关集中许可产品的相关内容中,提出与下述内容相关的意见与观点对于上述许可申请是非常有利的:(1)在药品供应或者使用环节所强制附加的所有条件与限制。包括根据EC2001/83法令第VI项下所设定的在什么样的条件下,患者才能够获得相关药品的要求。(2)任何与药品安全、有效使用有关的建议性条件或限制。此外,在EC法规第9(4)章、以及EC2001/83法令相关修订内容中,要求“当一个药品根据EC法规726/2004被允许上市时,科学委员会(ScientificCommittee)针对这一产品的安全性和有效性所提出的任何建议性条件或限制,……根据法令的第33和34章,各成员国应当遵照和执行这些条件或限制”。当被要求MAHs提供增加额外的信息时,法规尚有以下规定:EC法规第23章的726/2004要求:“……对于具有资质的,居住在欧盟范围内的人来讲,尚负有以下责任:(1)出于对某一药品风险/效益权衡的需要,当药政当局提出要求更多的信息时,MAHs应确保及时、完全及准确地予以回复,其中包括与销量或者处方相关的一系列问题……。(2)向药政当局提供任何与药品风险/效益评价相关的信息,尤其是上市后任何与安全相关的研究。”同样,对于在某一国范围取得许可的产品,EC2001/83的第103章要求“……对于具有资质的,居住在欧盟范围内的人来讲,尚负有以下责任:(1)出于对某一药品风险/效益权衡的需要,当药政当局提出要求更多的信息时,对于其所承担的评价,MAHs应确保及时、完全及准确的予以回复,其中包括与销量或者处方相关的一系列问题……。(2)对于由某一药品所承担的风险/效益评价,任何与此相关的信息,包括上市后开展的安全性研究,应及时向药政当局提供。”EC法规第26章726/2004中要求,“……对于新上市产品,药政当局可以要求MAH在前5年开展特定的药物警戒以收集目标人群的相关数据。”4风险管理方案MAA/MAHs应当按照欧盟风险管理计划(EURiskManagementPlan,EU-RMP)格式的要求,提供详细的风险管理方案,具体要求详见4.3。同时强烈建议,当MAA/MAHs与管理当局(CompetentAuthorities,CA)沟通时,应当首先提交风险管理计划。4.1提交“风险管理制度”方案“风险管理制度”是指与药物警戒相关的所有活动与干预措施,主要用于识别、描述、预防或最小化与药品相关的风险,并对所采取的干预措施的有效性予以评价。法规要求MAA/MAHs应当在适宜的时候提交其风险管理制度方案。该方案可以以“欧盟风险管理计划”(其具体细节要求参见4.3和4.13)的形式进行提交。设定“风险管理制度”的主要目的是针对某一具体药品或某一类药品,无论对单个患者还是目标人群,最大程度确保其效益大于风险。这既可以体现在增加其“效益”方面,也可以体现在减少其“风险”方面,但从其定义来看,管理重点应当放在如何减少其“风险”方面。然而,只要有可能,“效益”的增加就应被考虑,因为对于患者而言,尽可能的治愈疾病是最有益的。4.2安全性条款的要求“风险管理制度”方案提交时,应当采用“欧盟风险管理计划”所要求的格式。“欧盟风险管理计划”主要包括以下2个部分的内容:(1)安全性特征描述及药物警戒计划(2)风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划(当需要采取非常规风险最小化措施时)风险管理计划第一部分内容中的“安全性特征描述”主要结合了ICH-E2E的理念,是对一个药品整个生命周期中的不同阶段的安全性问题的总结。“药物警计划”是以“安全性特征描述”为基础制定的。该指南中的4.5和4.6对这两个方面内容进行了具体解释与要求,其具体内容是以ICH-E2E文本为基础完善、修订而成。4.5.2.1主要阐述了欧盟对“安全性特征描述”的特殊要求。风险管理计划第二部分内容是以“安全性特征描述”为基础,MAA/MAH应当认真考虑是否制定风险最小化。风险最小化措施可以是“常规”性的,也可以是“额外”(非常规)性的(参见4.7和定义部分)。在“风险最小化措施需求的评估”部分,MAA/MAH应当对所采用的常规风险最小化措施,以及是否需要额外风险最小化措施予以充分的讨论。如果仅仅采取常规风险最小化措施就足以解决问题,则无需提交风险最小化计划。如果认为需要“非常规”的风险最小化措施,MAA/MAH应当在风险管理计划的第二部分提交风险最小化计划。因此,在风险最小化计划中,针对每一个安全性问题,既应该有“常规”措施,也应该有“额外”措施。在风险管理计划每次进行更新时,应当重新对其所需采用的风险最小化措施进行审议,并将第二部分的对应内容进行更新。4.3衍生药监管在一个产品生命周期的任何时候(例如上市前、上市后)都可以被要求提交风险管理计划,尤其对于下列产品应当提交:(1)对于下列产品进行上市许可时:(1)任何有含一种新的活性成分的产品;(2)所有类(仿)生物制品;(3)仿制/衍生药(当其被仿或对照(原研)药的某一特定风险最小措施已被确认时)。(2)对于有显著改变并进行上市许可时,除非管理当局同意,也需提供。例如,增加新剂量、改变给药途径、改变工艺的生物技术产品、适应证的显著变化等。(3)管理当局要求时,包括上市前和上市后。(4)当MAA/MAHs在任一产品的生命周期内的任一时期,发现应当关注的与安全有关的问题时,均应主动上报提交。当产品不属于以上范围,但在通过“集中许可程序”谋求新的许可时,下列状况也要求上报风险管理计划:(1)已知的活性成分。(2)衍生药与其对照(原研)药相比可能产生其他风险时。(3)申请列入产品专论。(4)复方制剂申请。风险管理计划的提交是非强制性的,有关其优先提交可以与管理当局共同探讨。4.3.1集中许可程序启动前,mah是否需要启动上市许可程序在任何阶段,尤其是在上市许可时,MAA/MAHs可以通过科学建议程序,向管理当局征求有关其风险管理计划内容或设计方面的建议。实际上,无论是否借助科学建议程序,只要是拟通过集中许可程序的进行上市许可申请的,在正式提交申请的前期会议中,应当对其风险管理计划进行讨论。与当前集中许可程序有较大改变的是,MAH至少应当在提交申请前两个月与欧盟药品管理局(EuropeanMedicinesAgency,EMEA)商讨是否需要制定风险管理计划。鉴于风险管理计划的制定为非强制性的,如果MAA/MAHs认为没有必要制定,则应当在提交申请时附一份简要的说明,做为书记员(Rapporteur)评估其资料时的正式内容。但是,强烈建议在提交正式申请前就此问题与EMEA进行沟通。4.3.2计划时限的沟通欧盟各成员国的药政当局应当就风险管理计划的时限进行沟通。第一个通过的国家(或者说)以此成员国为基础的申报,其他成员国应当与其沟通,并进行协商。4.4资料来源和更新报告的内容风险管理计划应当在上市申请时一并提交,其提交格式为上市许可申请