调血脂药物课件

第七节调血脂药Lipidregulators1.第七节调血脂药2.血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参加能量代谢参加合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸第七节调血脂药血脂3.血脂内源性：由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释放入血液。供给人体热能的主要起源，构成细胞的基础原料，还参加体内的激素等主要生命物质的合成，是人体必需的营养成份之一。第七节调血脂药4.第七节调血脂药外源性：从食物中摄取的脂类经消化吸收进入血液。血脂5.脂蛋白涉及：乳糜微粒(体积最大)、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白(体积最小)。人体高脂血症主要是VLDL和LDL增多，而血浆中的HDL则有利于预防动脉粥样硬化第七节调血脂药6.高密度脂蛋白HDL将胆固醇、低密度脂蛋白等从周围组织转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，能够降低脂质在血管壁的沉积。第七节调血脂药7.高脂血症与其后果一般所说的高脂血症含义为：血浆胆固醇>230mg/100ml(5.7mM)甘油三酯>140mg/100ml(1.7mM)后果：脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化。第七节调血脂药8.动脉粥样硬化第七节调血脂药血脂过高，脂质沉于主、冠、脑、肾动脉的细胞或内膜下，造成动脉弹性下降，动脉管腔变窄以及所支配的器官缺血等病变。应用血脂调整药，可降低血脂的含量，缓解动脉粥样硬化病症状9.血脂调整药物的分类按照作用效果分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶克制剂胆汁酸结合树脂降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物苯氧乙酸类和烟酸类第七节调血脂药10.降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物第七节调血脂药11.胆固醇合成第七节调血脂药12.降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物1、羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶克制剂日本－1976年桔青霉菌的培养提取物中，首次分离得到美伐他汀临床前研究中，致狗的肠形态学发生变化，所以未在临床上使用。第七节调血脂药13.Merck企业后来从红曲霉菌、土曲霉菌培养液发觉了Lovastatin，1987年在美国上市，第一种上市的他汀类药物。第七节调血脂药降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物辛伐他汀：活性强一倍14.作用机制第七节调血脂药15.天然的HMG-CoA还原酶克制剂洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀第七节调血脂药16.人工合成的HMG-CoA还原酶克制剂氟伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀钠第七节调血脂药17.合成克制剂的构效关系W、X、Y能够为碳或氮，n为0或14-氟苯基与中心芳环不能共平面R为芳烃时较烷烃亲脂性增强、活性增强第七节调血脂药18.“拜斯亭”1997年4月14日在英国注册上市2023年进入我国的新处方药40例患者死于副作用拜尔企业2023年8月在全球范围内停止销售西立伐他汀的全部制剂第七节调血脂药拜斯亭事件解读19.拜斯亭事件解读诱因：合并使用吉非贝齐。死因：严重的横纹肌溶解症，当肌溶解物质堵塞肾

小球或肾小管时，可引起急性肾功能衰竭。解密：西立伐他汀单一用药时的致命性横纹肌溶解症

死亡数仍为3.6/100万处方，比其他的他汀类

药物高10～50倍，体内药物浓度越高，发生横

纹肌溶解的几率越高。第七节调血脂药20.第七节调血脂药事件的罪魁祸首—药物相互作用：代谢酶(CYP2C8)：吉非贝齐为CYP2C8克制剂，而西立伐他汀主要由CYP2C8介导代谢，合并使用使西立伐他汀血药浓度大幅度升高；有机阴离子转运肽(OATP2)：吉非贝齐克制了有机阴离子转运蛋白OATP2介导的肝脏对西立伐他汀的摄取，降低首过效应，使药物浓度升高。拜斯亭事件解读21.事件引起的思索—药物相互作用联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-10811-152516-2040药物相互作用(DrugInteraction)是指两种或两种以上的药物同步应用时所发生的药效变化，即产生协同(增效)、相加(增长)、拮抗(减效)作用。第七节调血脂药22.【药物相互作用】1.本品与口服抗凝药合用可使凝血酶原时间延长，使出血的危险性增长。2.本品与免疫克制剂如环孢素、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、达那唑、伊曲康唑、吉非罗齐、烟酸等合用可增长肌溶解和急性肾功能衰竭发生的危险。3.考来替泊、考来烯胺可使本品的生物利用度降低，故应在服用前者4小时后服用本品。第七节调血脂药洛伐他汀阐明书23.某女性患者，患家族性高胆固醇血症，遵医嘱服用辛伐他汀已2年有余。近10天出现下肢肌无力和肌痛，经医院检验诊疗为横纹肌溶解症。进一步问询病史发觉，该患者在入院前2周每天都食用1个柚子。第七节调血脂药问题：1．你觉得医生用药是否正确？为何？2．该患者服药已2年余，一直很稳定，是什么因素诱发了辛伐他汀的这种不良反应呢？24.

辛伐他汀为HMG-COA还原酶克制剂，口服后对肝脏有高度的选择性，在肝脏发挥作用，克制内源性胆固醇的合成，副作用轻微而短暂临床用于治疗原发性、家族性及混合性高胆固醇血症和冠心病。第七节调血脂药1．你觉得医生用药是否正确？为何？医生用药正确25.具有一种可使细胞色素P-450亚酶(CYP3A4)失活的化学物质。服用他汀类药物的患者同食柚子就会造成药物的血药浓度升高，生物利用度增长，毒副作用发生率增长。第七节调血脂药2．什么原因诱发了不良反应呢？1杯柚子汁1片洛伐他汀12~15片洛伐他汀高脂血症病人柚子26.洛伐他汀Lovastatin(2S)-2-甲基丁酸(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-[(2R,4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘酯第七节调血脂药27.第七节调血脂药洛伐他汀临床应用竞争性地克制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成降低降低血清甘油三酯水平和增高高密度脂蛋白水平用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症28.第七节调血脂药洛伐他汀稳定性二酮吡喃衍生物羟基酸29.洛伐他汀的代谢第七节调血脂药30.HMGCoA还原酶克制剂的构效关系3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构第七节调血脂药3,5-二羟基的绝对构型必须与洛伐他汀的构型一致(R,R)C2与环系之间以乙基活性最强，乙烯基也有活性；如改变距离会使活性减弱或消失31.HMGCoA还原酶克制剂的构效关系酯侧链的立体化学对活性影响不大，若酯转换为醚则活性降低可用-OH取代，为β-OH时可增加亲水性，对某些细胞显专属性第七节调血脂药在2位引入甲基可增加活性六氢萘环可被苯环、喹啉、吲哚、茚环，若以环己烷基取代则活性降低32.影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物第七节调血脂药33.苯氧乙酸类药物氯贝丁酯Clofibrate2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯第七节调血脂药34.前药，水解为氯贝酸起作用。副作用：长久使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超出使用clofibrate后改善冠心病的死亡率；目前已少用。氯贝丁酯Clofibrate第七节调血脂药35.对氯贝丁酯的构造修饰氯原子：为了预防和减慢羟基化，而延长作用时间。以烷基、氧基或三氟甲基置换，基本不影响药物的降脂活性。环丙贝特(Cyprofibrate)的活性较氯贝丁酯强，副作用极小。氯贝丁酯第七节调血脂药36.双贝特：氯贝丁酸的丙二醇酯作用强度和连续时间都稍优于氯贝丁酯。普拉贝脲(Plafibride)是氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物，降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有克制血小板汇集作用，为前体药物。第七节调血脂药对氯贝丁酯的构造修饰37.吉非贝齐—非卤代的苯氧戊酸衍生物5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸第七节调血脂药38.明显降低甘油三酯和总胆固醇。主要降低VLDL，而对LDL则较少影响，但可提升HDL。临床主要用于原发性和继发性高血脂，糖尿病引起的血脂过高等第七节调血脂药吉非贝齐Gemfibrozil39.吉非贝齐的代谢

第七节调血脂药40.吉非贝齐的合成第七节调血脂药41.苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系异丁酸结构是苯氧乙酸酯药物具有活性的必要条件(游离或成酯)对位有取代可预防和减缓苯环发生羟基化代谢第七节调血脂药以硫取代可提高降血脂作用芳基部分保证了亲脂性；增加苯基数目，增强活性3个及以上碳原子为最佳42.烟酸及其衍生物内转化为烟酰胺：辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的构成部分，参加体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。缺乏时能够起糙皮病。第七节调血脂药烟酸：吡啶-3-甲酸也称为维生素B3、维生素PP它是人体必需的13种维生素之一43.烟酸的降血脂作用1955年发觉高剂量烟酸能够降低胆固醇和血浆甘油三酯。用于高血脂的治疗。烟酸克制脂肪酶，使脂肪组织中的甘油三酯不能分解释放出游离脂肪酸。副作用：面部潮红、皮肤瘙痒和胃肠不适(羧基的刺激作用)等。第七节调血脂药44.烟酸及前体药物第七节调血脂药45.5-氟烟酸降脂活性增强阿昔莫司为氧化吡嗪羧酸衍生物，能增长HDL，降胆固醇和甘油三酯的作用与烟酸相同，未见烟酸的副作用。第七节调血脂药46.第八节抗血栓药Antithromboticdrugs47.第八节抗血栓药血栓病是因为血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引起机能障碍的多种疾病48.中国每年死于心脑血管疾病的人数达成260万以上，存活的患者75%致残，其中40%以上重残临床上常见的血栓病主要有急性冠脉综合征(ACS)、急性缺血性脑血管病、深静脉血栓(DVT)、动脉粥样硬化(ATS)等第八节抗血栓药49.第八节抗血栓药血栓形成的原因血管受损血液改变血流淤滞血液及血浆粘稠度增高血小板改变凝血因子异常纤溶活性减低50.抗血栓药主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，且以预防为主。目前增长较快的适应症是整形外科手术(如膝、髋关节置换术和腹部手术)后深层静脉血栓的预防。第八节抗血栓药51.第八节抗血栓药1、2、3、治疗血栓药物抗血小板类药物溶栓药抗凝血药物抗血栓药物分类52.第一代阿司匹林：克制血小板的释放反应，克制血小板的汇集第八节抗血栓药抗血小板类药物第二代噻氯匹定53.第八节抗血栓药第三代血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂抗血小板类药物替罗非班54.氯吡格雷clopidogrel(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯第八节抗血栓药55.氯吡格雷第八节抗血栓药一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而克制血小板相互汇集防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。56.氯吡格雷的合成第八节抗血栓药57.抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗：香豆素类、肝素类、水蛭素及其类似物第八节抗血栓药58.第八节抗血栓药抗凝血药物华法林双香豆素阿加曲班59.第一种口服的直接Xa因子克制剂，由拜耳/强生企业研制开发。2023年10月，在加拿大和欧盟获批上市，商品名为Xarelto。2023年在中国举行上市会，商品名为拜瑞妥。高度选择性和竞争性直接克制呈游离状态的Xa因子的药物，对血小板汇集没有直接作用。巨型重磅炸弹级药物的潜力第八节抗血栓药抗凝血药物60.华法林钠warfarinsodium第八节抗血栓药3-(3-氧代-1-苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐61.第八节抗血栓药苄丙酮香豆素、酮苄香豆素钠、

杀鼠灵钠华法林钠临床应用1、预防血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病；2、治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗死的辅助用药；3、对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防性用药。62.第八节抗血栓药华法林钠的代谢S-华法林