誉美肾三多发性骨髓瘤肾损害的发病与治疗概况

多发性骨髓瘤肾损害的发病与治疗

进展京东誉美医院肾三病区李静华多发性骨髓瘤肾损害内容多发性骨髓瘤及肾损害流行病学多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理多发性骨髓瘤肾损害临床体现多发性骨髓瘤肾损害试验室及影像学检验多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理多发性骨髓瘤肾损害诊疗及鉴别诊疗多发性骨髓瘤及肾损害分期多发性骨髓瘤及肾损害治疗与进展多发性骨髓瘤流行病学多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞的恶性肿瘤疾病。异常增生的瘤细胞主要侵润骨骼和软组织，产生大量的异常的单克隆免疫球蛋白，造成骨骼破坏、贫血、免疫功能异常和肾损害。该病累及肾脏时可呈多种体现，最常见的是①管型肾病②肾脏淀粉样变③轻链沉积病。MM占全部肿瘤百分比的1%,占血液肿瘤的10%左右。MM所致肾功能不全发生率为15～40%左右，30%的MM患者就诊时血肌酐（Scr）水平即高于正常范围。多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理

（一）MM肾病的发病机制：MM的发生可能与辐射接触、病毒感染、慢性抗原刺激、骨髓微环境变化（如黏附分子异常体现）及遗传等原因有关。50%的MM有核型异常，涉及14q32易位，17p和22q缺失及13号染色体的单体和缺失、易位，其中有些发生频率且直接与预后有关，尤其是13号染色体异常。（二）MM肾损害病因病理1、游离轻链蛋白的肾损害MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（HC）和轻链（LC）的产生百分比发生变化，所产生过多的游离轻链即本周氏蛋白（BJP）在引起肾脏损害方面非常主要。尿中λ型轻链（LC）患者的肾脏损害高于κ链。多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理

2.轻链蛋白毒性损伤肾小管：轻链对近曲血管有直接毒性，体现为细胞空泡变性、脱屑、刷状缘的缺失、凝固性坏死以及细胞吞噬作用和溶酶体系统性增强，偶见溶酶体内晶体构造形成。3.管型阻塞：MM肾损害以管型肾病最常见。MM患者肾小球滤过的轻链超出远端肾小管最大吸收能力，到达远端肾小管在酸性小管液中THP蛋白形成管型，阻塞了远端肾小管—即管型肾病。多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理4.变性的轻链蛋白沉积在肾组织：MM时轻链蛋白与沉积在肾小管基底膜、肾小球基膜和系膜区造成肾轻链沉积病。沉积的机制可能与轻链蛋白异常糖基化和聚合特征有关，少数情况下MM患者κ轻链呈线性肾小管基膜沉积，出现严重的急性间质性肾炎。5.肾淀粉样变性：MM患者可合并淀粉样变性，为AL型淀粉样物质，合并淀粉样变性的MM患者多数λ轻链呈线性在肾小管基膜沉积，出现大量蛋白尿。多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理

（二）其他致病原因1.高钙血症肾损害：MM分泌大量破骨细胞活化因子造成骨质吸收，溶骨破坏引起高钙血症，急性高钙血症能够造成肾小球滤过率（GFR）下降，慢性高钙血症能够引起严重的肾小管损伤、肾小管间质钙盐沉积。2.高尿酸血症肾损害：MM患者核酸分解代谢增强，产生大量嘌呤代谢产物尿酸，引起高尿酸血症，化疗后大量肿瘤细胞破坏，可造成尿酸沉积肾小管间质，诱发高尿酸肾病。多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理3.高粘滞血症：MM患者血清中过量的M蛋白可诱发血中红细胞汇集形成缗钱状，增高血粘稠度，并引起肾小动脉及肾小管血管的堵塞，损害肾脏。4.骨髓瘤细胞髓外浸润：瘤细胞浸润肾脏加重肾损害5.其他：脱水、造影剂应用、非甾体抗炎药应用ACEI或ARB药皆加重MM肾损害，甚至造成急性肾损伤（AKI）。多发性骨髓瘤肾损害临床体现（一）肾外体现：1.骨骼破坏：骨质疏松，多部位溶骨变化。2.浸润性体现：70%骨髓瘤細胞侵润至肝脾淋巴结、肾脏侵润常见，部分患者还能出现神经系统侵润。3.异常M蛋白有关症状：血小板功能障碍、凝血因子缺乏，造成皮肤以及脏器出血，高粘滞血症造成视物模糊、心绞痛、心衰等，10%患者发生轻链型淀粉样变。多发性骨髓瘤肾损害临床体现

（二）肾脏损害体现:部分患者以肾脏损害为首发症状。1.蛋白尿：尿蛋白定量常＜1g/d，若＞1g/d提醒肾小球受累，往往尿蛋白定量与定性不相符。2.肾病综合征：不多见，但轻链型和IgD型常见，常由肾脏淀粉样变或LCDD引起。肾病综合征多无镜下血尿、无高血压、双肾体积增大、肾小管功能常受损出现肾性糖尿。3.慢性肾小管功能损害：尿中长久排泄LC（以κ型）多见，可引起肾小管上皮细胞LC沉积。临床体现：尿浓缩功能、酸化功能障碍、远端或（和）近端肾小管酸中毒以及范可尼综合征。多发性骨髓瘤肾损害临床体现4.慢性肾功能不全：发生率40-70%，半数以上患者就诊时已存在肾功能不全，MM造成的慢性肾功能不全常具有如下特点：贫血出现的早，与肾功能受损程度不成正比，临床多无高血压，甚至有时血压偏低，双肾体积多无明显缩小。5.急性肾损伤：管型肾病是造成急性肾损害最主要原因，脱水、感染、药物（肾毒性药物、对比剂应用等）、高尿酸血症、高钙血症均为主要诱发原因。6.尿路感染：因为MM患者全身免疫力低下，加之化疗、LC、高钙血症造成肾小管病变，易发生泌尿系统感染及菌败血症。多发性骨髓瘤肾损害试验室及影像学检验（一）试验室检验1.血象、骨髓象：中重度贫血、血小板、白细胞计数一般正常或偏低；骨髓液涂片可见异常浆细胞（骨髓瘤细胞）占百分比＞10%2.血清单株球蛋白检验：（1）血清免疫球蛋白：单株血清IgA或IgM增多，其他免疫球蛋白降低，则可能为IgA和IgM型MM;血清IgA、IgG、IgM皆低，应检验IgD及轻链，可能为IgD或轻链MM。（2）血清蛋白电泳：可见M蛋白，即α2～γ区形成基底狭窄，高而尖的蛋白峰。（3）血清免疫固定蛋白电泳（进一步拟定MM型）并明显提升MM的诊疗敏感性和精确性。多发性骨髓瘤肾损害试验室及影像学检验3.尿液轻链蛋白：以尿液免疫固定电泳检验敏感和特异；尿检：蛋白尿或管型。4.其他生化检验：①血清钙：高钙血症②血磷及碱性磷酸酶正常③血β2-MG增高④血清乳酸脱氢酶增高⑤白介素-6，可溶性IL-6受体增高⑥C反应蛋白（CRP）增高⑦肾功受损血肌酐升高试验室检验

多发性骨髓瘤肾损害试验室及影像学检验

放射线检验：广泛的骨质疏松，溶骨损害，体现为单个或多种圆形或椭圆形穿凿样透亮缺损，也可成虫咬状，个别合并病理性骨折，MRI、PET-CT早期可发觉。骨骼检验

多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理一、肾小管间质病变：MM肾损害主要以肾小管-间质为主。光镜下骨髓瘤管型伴周围巨细胞反应（为MM管型肾病的特征性变化）多见于远端肾小管和集合管，管型浓稠，中有裂隙。肾小管变性萎缩、肾小管间质有时有钙盐、尿酸盐沉积；间质炎症细胞浸润、纤维化、免疫荧光无特异性，管型中可见κ或λ轻链，与骨髓瘤类型无关，电镜下骨髓瘤管形一般由许多丝状、扁长形或菱形结晶构成，而其他管形成颗粒状、尖针状，电子致密度高。多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理

二、肾小球病变1.淀粉样变：多发于轻链型或IgD型MM患者，为轻链型淀粉样变（以λ型）为主，临床呈现肾病综合征，光镜下淀粉样蛋白可沉积于肾脏各组织，以肾小球为主，早期肾小球系膜区呈无细胞性增宽，晚期毛细血管基底膜增厚，有大量嗜伊红的物质、无细胞构造、淀粉样物质沉积。肾小动脉壁、肾小管基底膜及肾间质也受累，刚果红染色呈砖红色，偏振光显维镜下呈苹果绿色，电镜下可见纤维状构造、无分支、僵硬、紊乱排列。多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理2.轻链沉积病光镜下肾小球系膜区被轻链蛋白沉积而形成无细胞结节硬化；毛细血管受累，确诊依托肾组织免疫荧光检验，可见游离轻链κ或λ（以κ多件）沉积于肾小球系膜结节、肾小囊及肾小管基底膜，电镜检验可见细颗粒状电子致密物密集地沉积于肾小球及肾小管基底膜内侧。MM合并LCDD时，骨髓瘤管型少见。管型肾病CastNephropathy肾小管管腔内见浓稠的蛋白管型伴有裂纹管型伴有多核巨细胞的反应20轻链沉积病PASM染色：系膜呈结节状

PAS染色：肾小管基底膜增厚，扭曲21轻链沉积病Κ链在肾小球及鲍曼氏囊壁沉积Κ链在管基底膜沉积22轻链沉积病—电镜检验肾小管基底膜内侧可见带状电子致密物可见呈颗粒状电子致密物23肾淀粉样变性—刚果红染色淀粉样物质沉积处（系膜区、动脉壁呈红色）24肾淀粉样变性—免疫组织化学染色Λ轻链在肾小球系膜区、间质小动脉血管壁大量沉积25肾淀粉样变性PASM系膜基质无细胞性增宽，大量淡染均质物质沉积26淀粉样变性肾病—电镜检验系膜区纤维样物质沉积淀粉样纤维直径8-10nm，排列无序27多发性骨髓瘤肾损害诊疗及鉴别诊疗MM诊疗原则：目前国内常用的诊疗原则参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（2023版），诊疗原则如下：1.主要原则1）组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检验示浆细胞＞0.30，常伴有形态学变化。2）单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG＞35g/L，IgA＞20g/L，IgM＞15g/L，IgD＞2g/L，IgE＞2g/L，尿中单克隆κ或λ轻链＞1g/24h，并排除淀粉样变。多发性骨髓瘤肾损害诊疗及鉴别诊疗2.次要原则1）骨髓检验：浆细胞0.10~0.302）单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述原则。3）X线检验有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。4）正常免疫球蛋白量降低：IgM＜0.5g/L，IgA＜1.0g/L，IgG＜6.0g/L。凡满足下列任一条件可诊疗为MM：主要原则（1）+（2）；或主要原则（1）+次要原则（2）、（3）、（4）中之一；或主要原则（2）+次要原则（1）、（3）、（4）中之一；或次要原则（1）、（2）+次要原则（3）、（4）中之一。多发性骨髓瘤肾损害诊疗及鉴别诊疗3.最低诊疗原则（同步符合下列3项）1）骨髓恶性浆细胞≥0.10或虽＜0.10，但证明为克隆性和（或）活检为浆细胞瘤。2）血清和（或）尿出现单克隆免疫球蛋白3）骨髓瘤有关的器官功能损害（至少1项），如血钙水平升高、肾功能损害、贫血、骨质破坏、高黏滞血症、淀粉样变、反复细菌感染等，需证明这些脏器的损害与骨髓瘤有关。多发性骨髓瘤肾损害诊疗及鉴别诊疗

1、单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的鉴别：临床出现M蛋白阐明为非生理现象，除MM外，如下情况也会出现M蛋白，需与之鉴别。1）意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）2）Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）3）POEMS综合征4）系统性轻链型淀粉样变性5）浆细胞白血病6）孤立性骨髓瘤7）髓外浆细胞瘤多发性骨髓瘤肾损害诊疗及鉴别诊疗8）重链病9）慢性淋巴细胞白血病10）B细胞淋巴瘤11）Castleman病12）反应性单克隆免疫球蛋白血症2.多发性骨髓瘤和骨转移癌的鉴别诊疗：骨转移癌具有如下特点能够和MM相鉴别：1）血清碱性磷酸酶（ALP）常升高，为两者鉴别非常主要的一种指标；2）X线片多伴有成骨体现，在溶骨缺损周围有骨密度增长；3）骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞；4）部分患者可查见原发灶。多发性骨髓瘤及肾损害分期在诊疗MM后，应进行疾病分期。目前常用的分期系统有Durie-Salmon分期和ISS分期多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期分期原则瘤细胞数（×1012/m2）Ⅰ期符合如下4项：1）血红蛋白＞100g/L2）血清钙≤2.6mmol/L＜0.63）正常或仅有孤立性骨损害4）IgG＜50g/LIgA＜30g/L尿轻链M蛋白＜4g/24hⅡ期介于Ⅰ期和Ⅲ期之间0.6~1.2Ⅲ期符合下述一项或以上：1）血红蛋白＜85g/L2）血清钙＞3.0mmol/L＞1.23）3处以上骨损害4）IgG＞70g/LIgA＞50g/L尿轻链M蛋白＞12g/24h多发性骨髓瘤及肾损害分期

国际分期体系（ISS分期）分期指标Ⅰ期血清β2-MG＜3.5mg/L和血清清蛋白＞35g/LⅡ期介于Ⅰ期和Ⅲ期之间、血清清蛋白＜35g/L

Ⅲ期血清β2-MG＞5.5mg/L多发性骨髓瘤肾损害的评估1、肾脏病伴有如下情况，进行骨髓穿刺加活检及血、尿免疫固定电泳1）年龄＞40岁不明原因的肾功能不全；2）贫血与肾功能损害程度不成正比；3）肾病综合征不突出，血压偏低；4）早期肾功能不全伴高钙血症；5）血沉明显增快，丙种球蛋白血症，多易感染；6）高尿酸血症而肾功能正常；7）骨痛伴病理性骨折；8）原因不明伴近端肾小管酸中毒9）原因不明的肾性尿崩症10）成人范可尼综合症多发性骨髓瘤肾损害的评估

2、肾穿活检指征1）肾小球损害为主，伴蛋白尿＞1g/24h；2）出现病因病理难以解释的急性肾损伤；多发性骨髓瘤及肾损害的治疗近年来，MM化疗进展很大，新型药物和外周血自体干细胞移植（ASCT）的应用，使MM患者疗效明显提升，预后改善。目前推荐的MM化疗模式如图表

初发诱导治疗+新型药物

移植年龄≤65岁非移植年龄＞65岁常规化疗+新型药物VD,PADRDTD\VTD治疗目的：完全缓解ASCT:巩固治疗手段MP+新型药物MPTMPVMPR治疗目的：完全缓解多发性骨髓瘤及肾损害的治疗

一、多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤及肾损害新药应用：1、诱导骨髓瘤细胞凋亡的药物1）蛋白酶体克制剂硼替佐米（bortezomib）是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体克制剂，可作用于涉及血液系统肿瘤的多种人类肿瘤细胞系，是治疗MM最有前途的新药。蛋白酶体参加多种蛋白质和调整蛋白的降解过程，选择性克制蛋白酶体能够稳定细胞周期调整蛋白，干扰细胞增殖诱导细胞调整和抗血管生成，其联合治疗方案（与地塞米松、美法仑、沙利多胺、环磷酰胺等联合治疗）有效率可达50%~80%，其中CR及接近完全缓解（nearCR）的比率达20%~40%，疗效远优于老式化疗。该药原则剂量为1.3mg/m2,第1、4、8、11天给药，然后停药10天，3周1个疗程。不论后续干细胞移植是否，硼替佐米为基础的化疗目前已作为MM的一线治疗，涉及VD方案、PAD方案及MPB方案等。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗2）三氧化二砷（AS2O3）可直接克制骨髓瘤细胞，抗血管生成，诱导骨髓瘤细胞凋亡，分化以及增进LAK淋巴细胞的杀骨髓瘤细胞作用。其为非细胞毒药物，极少与老式化疗药物交叉耐药，较小剂量即可发挥疗效。是治疗难治性、复发性多发性骨髓瘤又一备选药物多发性骨髓瘤及肾损害的治疗

2、免疫调整剂沙利度胺（thalidomide）是第一种被证明治疗MM有效的免疫调整药物，其经过移植血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的体现，增进新生血管内皮细胞凋亡，变化肿瘤细胞和基质细胞之间的相互作用，并能经过调整细胞因子的分泌而影响肿瘤生长和生存；经自由基介导造成细胞DNA氧化损伤直接杀伤肿瘤细胞；增进白介素-2（IL-2）和γ-干扰素（γ-IFN）分泌，增强自然杀伤细胞（NK细胞）对肿瘤的杀伤力。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗

沙利度胺主要用于难治性或多发性骨髓瘤，起始量200mg/d，每2周增长200mg直至最大剂量800mg/d。300-400mg/d对多数患者有效，大多数患者不能耐受不小于600mg/d的剂量。沙利度胺可致静脉血栓形成，末梢神经病变、便秘、嗜睡、先天畸形、甲状腺功能减退症、中性粒细胞降低和高钾血症。雷利度安（lenalidomide）为沙利度胺衍生物，主要由肾脏排泄，肾功能不全患者慎用。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗

（二）、老式化疗（常用）1、MP方案：美法仑6~8mg/m2.d及泼尼松40~60mg/d，服用4-7天，间隔4~6周再给药。完全缓解率3%，有效率40~60%。副作用：肾毒性及骨髓克制。2、VAD及有关方案：长春新碱、多柔比星连续输注4天，同步联合大剂量地塞米松。对早期患者有效率60~80%，完全缓解率可达10%。副作用：肾毒性相对较小，骨髓克制轻，可选用为ASCT前清髓方案。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗（三）大剂量化疗联合自体干细胞移植大剂量化疗（HDT）的治疗目的是取得完全缓解，涉及大剂量美法仑合用或不合用其他细胞毒药物或全身辐射，同步需要外周血干细胞支持。年龄＜65岁的初诊患者，HDT-ASCT应被视为基本治疗措施之一。年龄＞75岁不推荐此方案。多发性骨髓瘤及肾损害的治疗

（四）骨髓瘤的对症治疗1