肾功能不全患者冠心病的抗栓药物治疗

肾功能不全患者冠心病的抗栓药物治疗河北医科大学第二医院汪雁博心血管疾病与慢性肾脏病关系慢性肾脏病抗栓治疗的意义慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)常并发心血管疾病(cardiovasculardisease，CVD)，尤其是冠状动脉硬化性心脏病文件统计，透析患者的CVD发生率是同龄人群的5～8倍，透析患者的死亡原因约1/2是CVD事件慢性肾脏病抗栓治疗的意义主动防治CKD病人的CVD，降低心血管事件及病死率很主要，其中涉及应用抗栓药物治疗肾功能不全患者抗栓药物为何用量调整严重肾功能不全患者的血小板功能异常，具有出血倾向肾功能不全会影响某些抗栓药代谢，造成体内蓄积Virchow’sTriad(1847)内皮损伤血流变化高凝血栓形成的条件血管壁或者内皮细胞损伤激活内源或者外源凝血系统血液流变学原因血液淤积、流速变慢血液成份的变化高凝状态CRI患者出血风险增长的机制CRI时多种原因可损伤血小板功能，涉及汇集、黏附及释放功能:①血小板异常；②血小板糖蛋白受体异常；③血管内皮功能异常；④血浆成份异常CRI患者出血风险增长的机制行血液透析治疗时，血小板在透析膜、血液涡流及高切应力作用下能够活化，致数量降低血液透析过程中使用的肝素，在早期能够活化血小板因子4(PF4)表面受体，致血小板脱颗粒，数量降低;而后，还可能诱发抗肝素-PF4复合物抗体，进一步活化血小板，消耗血小板CRI对抗栓药物体内代谢的影响抗栓药物涉及抗血小板药物、抗凝药物及促纤溶药物，它们中部分药物主要经肾排泄，CRI时可造成体内蓄积，需要调整给药措施(如延长给药间歇时间)或降低用量怎样进行抗血小板治疗？表1肾功能不全时抗血小板药物使用方法调整 注:I:延长给药间期，D:降低药物剂量 表2肾功能不全时抗凝药物使用方法调整 注:I:延长给药间期，D:降低药物剂量 表3肾功能不全时纤溶药物使用方法调整 注:I:延长给药间期，D:降低药物剂量 CRI时冠心病的抗栓药物应用抗血小板药物阿司匹林经过克制TXA2介导的血小板汇集发挥抗血小板功能作用，从药代动力学角度讲CRI患者服用此药需要延长给药间期抗血小板药物对肾功能不全的冠心病患者，阿司匹林可降低病死率。McCullough等报道1724例ST段抬高性心肌梗死患者，其中778例肾小球滤过率(GFR)≤63.1ml/min，分别用阿司匹林(剂量162mg/d)、β-受体阻断剂或二药联合治疗，成果显示三种治疗均可降低患者住院期间病死率(P＜0.0001)，阿司匹林治疗的出血并发症略高，但无统计学意义。抗血小板药物Ezekowitz等研究显示对CCr＜60ml/min冠心病患者，阿司匹林可降低25%的1年病死率。Hiremath等对血透患者用抗血小板药物预防血管瘘血栓形成的16个临床观察进行荟萃分析，成果显示阿司匹林和氯吡格雷联用，患者出血风险增长1倍(HR1.98，P=0.007)，而单用阿司匹林，出血风险也呈剂量依赖性增长。抗血小板药物氯吡格雷经过阻断ADP与血小板P2Y12受体结合而克制血小板活化和汇集。从药代动力学角度看CRI患者无需调整用量。氯吡格雷降低心血管事件发生氯吡格雷安全性抗血小板药物血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa克制剂经过阻断黏附蛋白与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的结合从而克制血小板的汇集。此类药主要有依替巴肽(eptifibatide)和替罗非班(tirofiban)，从药代动力学角度看两者在CRI时均需减量(见表1)。抗血小板药物一项有关替罗非班治疗CRI患者ACS的研究显示，替罗非班可降低患者住院期间病死率(P=0.04)，但大出血风险却明显增长(P＜0.001)。而另一项研究对1184例行PCI术的CKD患者，应用阿司匹林、氯吡格雷及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa克制剂(依替巴肽或替罗非班)联合治疗进行临床观察，治疗1个月时患者大出血和小出血的发生率随CKD分期增长而增长(P=0.001)，1年病死率也随肾功能恶化而增高(P=0.001)。抗凝药物肝素和低分子肝素肝素(heparin)在体内与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)形成复合物，然后对Ⅱa、Ⅹa等活化的凝血因子进行灭活，发挥抗凝作用;低分子肝素作用途径与肝素相同，但其抗Ⅹa作用强于抗Ⅱa作用，较少引起出血。低分子肝素的优点蛋白结合、灭活降低生物利用度提升半衰期延长抗凝活性具有可预测性皮下用药效果好对血小板的影响减小抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强不易受血小板第4因子灭活常规应用不必试验室监测抗凝药物从药代动力学角度看CRI时应用肝素无需调整用量，但是低分子肝素在严重肾功能损害时要减量(见表2)。抗凝药物Lim等对CRI患者使用低分子肝素的18个研究进行了荟萃分析，其中15个研究使用伊诺肝素(enoxaparin)，2个用亭扎肝素(tinzaparin)，1个用达肝素(dalteparin)，共涉及4971例患者。研究对比分析了Ccr≤30mL/min及Ccr＞30mL/min患者的严重出血事件发生率，发觉前者出血风险增大(P=0.013)。抗凝药物在对不同种类低分子肝素进行亚组分析后发觉，使用原则治疗剂量依诺肝素的患者出血风险增大，而用CCr矫正依诺肝素用量后出血风险不增长。亭扎肝素及达肝素病例数少尚难结论。为此，有学者觉得严重CRI患者用肝素更安全。抗凝药物华法林经过克制羧基化酶，而克制依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成，发挥抗凝作用。从药代动力学角度看CRI时华法林不必调整用量。抗凝药物美国胸科医师学会2023年血栓栓塞性疾病抗栓治疗指南提议，若应用华法林，则应从抗凝治疗第1天起开始口服，并同其他迅速抗凝药物(如肝素)合用，直到凝血酶原国际原则化比率(INR)达成2.0～3.0方可停用肝素而单服华法林。抗凝药物Willms等对血透患者应用华法林预防血管瘘血栓形成的有效性和安全性进行了荟萃分析，指出华法林治疗致INR达1.5～2.0、1.8～2.5、2.0～3.0时，皆能有效降低血管瘘血栓形成;华法林致INR达1.5～2.5时并无大出血报道，但达1.4～3.0时却明显增长了大出血事件。提醒血透患者应用华法林要谨慎，以维持INR于1.5～2.5为宜。纤溶药物目前常用的纤溶药物主要有尿激酶、链激酶和基因