医学免疫学 第十三章免疫调节幻灯05级

第十三章免疫调节1第十三章免疫调节Panhuaxin免疫调节：机体通过多方面多层次的正负反馈机制控制免疫应答的强度和时限，以维持机体生理功能的平衡与稳定。生物学意义：1.提高机体免疫力，排除外来抗原；2.在排除外来抗原的同时，尽量减少对自身组织的损伤，及时终止免疫应答。免疫调节的概念及生物学意义2第十三章免疫调节Panhuaxin生理性免疫应答对“非己”抗原正应答（免疫保护）对“自己”抗原负应答（免疫耐受）病理性免疫应答过高应答(超敏反应)过低应答对“自己”抗原正应答（自身免疫反应）负应答免疫功能低下对“非己”抗原生理性和病理性免疫应答3第十三章免疫调节Panhuaxin免疫调节系统的组成免疫调节涉及以下不同水平的调控作用：分子：抗原肽∶MHC分子、CD分子、粘附分子、细胞因子、补体系统、免疫球蛋白、独特型/抗独特型网络、Fas/FasL系统等。细胞：如Th、Ts、Tcs、MΦ细胞等。遗传：免疫应答基因整体：神经-内分泌免疫网络群体：MHC分子的群体多态性4第十三章免疫调节Panhuaxin第一节分子水平的调节5第十三章免疫调节Panhuaxin抗原给予途径的不同决定免疫应答的强度抗原的剂量与免疫应答的强度相关抗原竞争现象抗原的性质影响免疫应答的类型抗原活化诱导的细胞死亡一、抗原的调节6第十三章免疫调节Panhuaxin1.抗原给予途径的不同决定免疫应答的强度皮下接种可激发较强的免疫应答（应用：过敏药物皮试）口服或雾化吸入有可能引起免疫耐受7第十三章免疫调节Panhuaxin2.抗原的剂量与免疫应答的强度相关在一定范围内，抗原的剂量与免疫应答的强度正相关小剂量或大剂量抗原可引起免疫耐受（即低带耐受和高带耐受）8第十三章免疫调节Panhuaxin3.抗原竞争现象先进入机体的抗原可抑制随后相隔1～2周进入的另一种抗原所产生的免疫应答的强度（“先入为主”，“先下手为强”）9第十三章免疫调节Panhuaxin4.抗原的性质影响免疫应答的类型LPS和荚膜多糖为TI抗原，刺激B-1细胞，通常只产生IgM。细胞表面的蛋白质抗原能引起细胞和体液免疫应答。游离的可溶性抗原则只能引起体液免疫应答。10第十三章免疫调节Panhuaxin5.抗原活化诱导的细胞死亡（AICD）抗原＋TCRT细胞活化CD95（Fas）

同自身或其它T细胞CD95L（FasL）结合顺式或反式自杀。当抗原逐渐被清除后，抗原活化的T和B效应细胞通过AICD

也逐渐被清除，终止免疫应答。作用：避免在产生免疫应答后，T和B细胞的蓄积及所致的自身免疫性损伤，防止自身免疫病的发生

11第十三章免疫调节PanhuaxinFasL、Fas诱导的淋巴细胞死亡T

淋巴细胞被活化后，可藉助自身表达的FasL和Fas

的结合，使已发生特异性克隆扩增的T

细胞数量迅速下降，释放的FasL

既可杀伤自己，也可杀伤其他T

细胞，还可损伤被活化的B细胞，造成效应细胞死亡，使特异性的细胞免疫和体液免疫应答下调。12第十三章免疫调节Panhuaxin活化的Th细胞活化的B细胞自相残杀13第十三章免疫调节Panhuaxin14第十三章免疫调节Panhuaxin临床意义Fas和FasL基因突变，可使淋巴细胞增殖失控，产生大量自身抗体，诱发临床疾病，如自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）。15第十三章免疫调节PanhuaxinAICD发生的机制可能是由CD95L与三聚体的CD95结合后，CD95第三个分子的死亡结构域（deathdomain,DD）聚集成簇，活化死亡信号连接蛋白（adapterprotein），激活半胱氨酸－天冬氨酸蛋白酶（caspase）8，并依次放大激活下游的caspase，使DNA内切酶活化，DNA成倍断裂，染色质浓缩，细胞膜呈泡状突起，细胞皱缩，凋亡小体形成。16第十三章免疫调节Panhuaxin凋亡酶激活因子-117第十三章免疫调节Panhuaxin二、特异性抗体的调节（一）抗体的负调节作用1.抗原封闭或抗原竞争：高浓度的游离抗体与B细胞抗原受体竞争抗原表位，抗体封闭抗原表位，从而抑制B细胞应答；2.受体交联：免疫复合物（IgM∶抗IgM的IgG，Ag∶IgG）中的抗原表位与BCR分子的V区结合，抗体（IgG）的FC段（可结晶片段）与B细胞上的FCγRⅡ-B结合，此双重结合引起BCR与FCγRⅡ-B交联，后者向B细胞发出抑制信号。18第十三章免疫调节PanhuaxinBCRV区FcAgIgGIgMIgM19第十三章免疫调节Panhuaxin（二）抗体的正调节作用1.抗μ链(抗IgM)抗体的F(ab，)2与BCR(SmIgM)结合导致B细胞接受刺激而增殖。2.亲细胞抗体结合在APC膜上，可浓集抗原以利于淋巴细胞激活；并以免疫复合物的形式呈递抗原给T、B细胞。3.抗独特型抗体(内影象组)可替代抗原对B细胞的刺激作用。（抗原结合片段）20第十三章免疫调节Panhuaxin（三）免疫复合物的调节作用正调节：Ag∶IgM复合物可促进免疫应答负调节：Ag∶IgG复合物可抑制免疫应答21第十三章免疫调节Panhuaxin1.独特型（idiotype，Id）：在同一个体内，不同B细胞克隆所产生的Ig分子的V区以及淋巴细胞（T、B细胞）表面的抗原识别受体的V区，有不同的抗原特异性，由此而区分的型别称为独特型。

2.抗独特型（anti-idiotype，AId）：抗原进入机体后，产生特异性抗体（具有Ig分子独特型），当其达到一定量时，引起抗Ig分子独特型的免疫应答，产生抗抗体，这种抗抗体即为抗独特型。（四）独特型-抗独特型网络调节22第十三章免疫调节Panhuaxin3.独特型-抗独特型网络调节免疫系统内部任何抗体分子或淋巴细胞（T、B细胞）的抗原受体上都存在着独特型（Id,orAb1）抗原决定基，它能被体内另一些淋巴细胞所识别并产生抗独特型抗体（AId，orAb2），AId又刺激机体产生抗-抗Id抗体（aAId,orAb3）。AId可抑制Id的产生，aAId又可抑制AId的产生。如此反复，构成网络。这样，通过独特型与抗独特型之间的一系列连锁反应，Id和Aid之间相互识别、相互刺激和制约，使免疫应答得到适当控制，调节在一定的能量水平上。23第十三章免疫调节Panhuaxin4.抗独特型抗体分二种：α型（Ab2α）：针对Ab1V区支架部分。β型（Ab2β）：针对Ab1的抗原结合区，即CDR区。Ab2-α：封闭抗原与BCR、TCR及Ig分子（Ab1）结合，抑制T、B细胞活化；Ab2-β：V区与抗原构型类似，可模拟抗原，与Ab1

结合，促进T、B细胞活化、增殖。故又称为

抗原的内影像。24第十三章免疫调节Panhuaxin独特型网络示意图和抗原内影像—Ab2βAgAb1(Id)Ab2(AId)Ab3（aAId）Ab2-β针对Ab1

V区支架部位的Ab阻断抗原与BCR/TCR结合针对Ab1抗原结合部位的Ab增强免疫应答Ab3-βAb2-αAb3-α抗原结合部位V区支架部位抗原内影像25第十三章免疫调节Panhuaxin5.应用独特型网络进行免疫干预抗原内影像结构和抗原表位相似，可增强机体对抗原的特异性应答，用于抗感染免疫。尤适用于对付不宜直接对人体进行接种的病原体。诱导抗独特型抗体

或抗独特型调节性T细胞的产生，以减弱或去除Id（或相应的细胞克隆）对抗原的特异性应答，可用于防治自身免疫病。26第十三章免疫调节Panhuaxin三、补体的调节（一）补体的正调节作用C3b：⑴与B细胞表面C3bR结合，可触发B细胞活化；⑵溶解独特型-抗独特型复合物，消除免疫网络的抑制作用。

C3d：与CD21交联，并通过CD19可启动B细胞活化的辅助途径，显著提高抗原对B细胞的应答。C5a：是一种有力的免疫增强剂，它可使巨噬细胞分泌IL-1从而促进免疫应答。27第十三章免疫调节Panhuaxin（二）补体的负调节作用C3a：可抑制某些特定抗原（如绵羊红细胞）诱发的体液免疫反应，对破伤风内毒素诱导的T细胞增殖和CTL介导的细胞毒作用也有抑制作用。iC3b：可诱发单核细胞释放前列腺素，发挥免疫抑制作用。（iC3b—灭活的C3b片段）28第十三章免疫调节Panhuaxin四.协同刺激分子受体的调节协同刺激分子B7（B7-1、B7-2、B7-3）协同刺激分子受体：协同刺激分子受体比较——————————————————————

受体亲合性作用所在细胞——————————————————————CD28低促进T活化静止或活化的T细胞CTLA-4高抑制T活化活化的T细胞表面——————————————————————29第十三章免疫调节Panhuaxin30第十三章免疫调节Panhuaxin各种免疫细胞抑制性受体及其临床意义T细胞抑制性受体—CTLA-4CTLA-4（胞内带有ITIM）与B7结合可抑制

T细胞第二活化信号。临床意义：CTLA-4-Ig融合蛋白：用于器官移植、自身免疫病相反，抗CTLA-4抗体：提高免疫应答，抗肿瘤31第十三章免疫调节Panhuaxin

B细胞抑制性受体—FcγRⅡ-BFcγRⅡ-B：和抗体一起可与BCR结合，因胞内带有ITIM，可传递抑制信号，阻止B细胞的分化。类风湿性关节炎发病机理：抗Fc抗体，封闭了IgG上的Fc段，使FcγRⅡ-B得不到相应配体，抑制信号转导通路不畅，引起自身抗体含量增高。32第十三章免疫调节Panhuaxin杀伤细胞的抑制性受体—KIR和CD94/NKG2AⅠ型为杀伤细胞抑制性受体（KIR），其配体为HLAⅠ类分子和HLA-G分子；Ⅱ型为C型凝集素受体，在人体称CD94/NKG2A，其配体为HLA-E分子。胎儿高表达HLA-G/HLA-E，使抑制受体激活，免被母体排斥。抑制受体过度激活，可使病毒逃避杀伤。33第十三章免疫调节Panhuaxin肥大细胞的抑制性受体—FcγRⅡ-BFcγRⅡ-B通过和肥大细胞上的激活受体FcεRⅠ交联，发挥负调节作用。肥大细胞上还存在第二种抑制性受体gp49B1。34第十三章免疫调节Panhuaxin免疫细胞激活性受体抑制性受体B细胞BCRFcγRⅡ-BT细胞TCRCTLA-4，KIR（CD8+）NK

细胞CD16，DAP12KIR，CD94/NKG2肥大细胞FcεRⅠFcγRⅡ-B，gp49B1免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分子35第十三章免疫调节Panhuaxin第二节细胞水平的调节36第十三章免疫调节Panhuaxin一、T细胞的调节T细胞在免疫调节中决定免疫应答的类型，协调细胞免疫和体液免疫之间的关系。(一)Th细胞的调节

分类：Th0细胞、Th1细胞和Th2细胞

Th0细胞为Th1细胞和Th2细胞的前体细胞；

Th1细胞——辅助细胞免疫应答；

Th2细胞——辅助体液免疫应答。37第十三章免疫调节PanhuaxinTh1和Th2细胞及细胞因子的参与CD4+Th0在IL-12的作用下分化为Th1；在IL-4的作用下分化为Th2。Th1：介导细胞免疫和炎症反应，涉及抗病毒、抗胞内寄生菌和移植排斥。Th2：参与B细胞增殖、抗体产生和超敏反应性疾病。Th1分泌的IFN-γ、IL-2可增强Th0分化为Th1

、抑制Th0分化为Th2；Th2分泌的IL-4、IL-10可增强Th0分化为Th2、抑制Th0分化为Th1。总之，Th1和Th2及其分泌的细胞因子相互拮抗。38第十三章免疫调节Panhuaxin

IL-4、IL-10IFN-γ、IL-2IL-4IL-12Th0Th0Th2Th1－－++Th1/Th2及其分泌的细胞因子在功能上的拮抗39第十三章免疫调节PanhuaxinTh1和Th2类型的逆转及其临床意义麻风病患者Th2大量增殖，它产生的IL-4

和IL-10，可以阻止

Th0向Th1分化。而Mφ只有在Th1的作用下，才能有效地激活胞内溶酶体酶，杀灭麻风病杆菌。应用IFN-γ，可抑制Th2，而增加Th1，使两种细胞之间的比例发生逆转，促使Th1发挥功能，从而治疗麻风病。40第十三章免疫调节Panhuaxin免疫偏离

当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。41第十三章免疫调节Panhuaxin(二)Tc细胞的调节

Tc细胞为CD8＋T细胞。Tc细胞具有杀伤靶细胞和抑制免疫应答的双重作用，分为Tc1（CTL或CD8Th1）细胞和Tc2细胞（CD8Th2）。Tc1细胞、Tc2细胞比较——————————————————————Tc1细胞Tc2细胞——————————————————————杀伤活性强弱分泌因子IFN-γIL-4,5,10TGF-β对Th1作用＋－对Th2作用－＋其它MHC-I限制抑制CD4(TCRγδ)T细胞——————————————————————42第十三章免疫调节Panhuaxin

(三)γδT细胞1.分泌IFN-γ、IL-2和IFN-α增强细胞免疫应答,以对抗胞内寄生的病原体。2.分泌IL-4、5和6增强体液免疫应答，以对抗胞外寄生的病原体。3.亦可分泌IL-3和GM-CSF增强骨髓的造血能力等。43第十三章免疫调节Panhuaxin（四）NKT细胞

NKT细胞为TCR-CD3T细胞，被激活后分泌穿孔素杀伤靶细胞；分泌细胞因子调节免疫应答。1.主要分泌IFN-γ和IL-12，诱导Th0细胞向Th1细胞分化，增强细胞免疫应答。2.主要分泌IL-4，诱导Th0细胞向Th2细胞分化，参与浆细胞抗体类别的转换，增强体液免疫应答。3.胸腺中的NKT细胞通过CD95/CD95L途径诱导对自身抗原发生免疫应答的双阳性T细胞克隆的凋亡，参与阴性选择44第十三章免疫调节PanhuaxinT细胞亚群及其相互作用CD4+T细胞：协助B细