广州丙肝治疗医院-丙肝治疗

丙肝的治疗策略——RGT文章来源：广州银翔医院学习目标为什么要做个体化治疗？早期预测的重要性RGT原则的概念了解基因1/4型延长疗程的临床研究了解基因2/3型延长疗程的临床研究了解RGT的线路图病例1患者男性48岁，半年前体检发现丙肝，基因1型，未做肝活检，于1个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗，治疗前检查ALT为120IU/L，HCVRNA定量为3×106拷贝/毫升，现检查肝功能降至78IU/L，HCVRNA定量为5×105拷贝/毫升问题1现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？派罗欣治疗无效，建议停药产生了干扰素抗体，建议停药一段时间，然后再行治疗只是没有达到快速病毒学应答，不能说明无效，继续派罗欣治疗，并在治疗3个月时复查换用其他干扰素慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义StraderD,etal.Hepatology2004;39:1147；FarciP,etal.PNAS2002;99:3081基线治疗过程HCVRNA阴性HCVRNA水平检测限疗程结束随访随访结束突破：治疗期间HCVRNA由阴转阳复发：疗程结束时HCVRNA为阴性，随访结束时转为阳性SVR：随访结束时HCVRNA为阴性EOT：疗程结束时HCVRNA为阴性治疗应答的定义*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答丙肝治疗的病毒学应答模式HCVRNA(IU/mL)ETRSVR72448Weeks012HCVRNA低于检测限

(<50IU/mL)0RVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答>2log10pEVR=部分早期病毒学应答24个体化治疗的重要意义：

固定疗程并非适合所有患者低于检测限logHCVRNATime复发SVR01234567转阴时间转阴时间治疗过程中病毒清除速率越快，HCVRNA阴性状态下的药物暴露时间也就越长，最终的SVR率就越高治疗时间4周12周48周72周AntonioCraxiEASL2007治疗过程中疗效监测的重要意义SVR是我们追求治疗目标早期应答模式可以预测SVR固定疗程是导致复发的可能原因之一根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SVR率ResponseGuidedTherapy——

应答指导的治疗（RGT）策略病例2患者女性，32岁，91年因剖腹产过程中大出血时输血感染丙肝，治疗前病毒载量为3×107拷贝/毫升，基因分型为1型，接受派罗欣4周治疗后病毒载量未2×106，当接受派罗欣治疗3个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征求医生的意见。患者男性，27岁，有吸毒史，半年前因感觉疲劳到医院进行检查确诊丙肝。由于医院的条件有限，医院无法做丙肝病毒定量以及基因分型。接受派罗欣治疗4周后，PCR检测持续阴性。问题2：接下来以上两个患者该如何治疗？继续治疗至24周即可停药继续治疗至36周继续治疗至48周再停药现在就可以停药基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略12周HCVRNA转阴(RVR和cEVR)是48周获得SVR最基本的预测因子

MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100台湾研究——中国患者的优化疗程在基线、第4周、第12周、治疗结束和随访24周各个时间点检测HCVRNA水平，<25IU/mL为阴性。利巴韦林（<75kg的患者1000mg/天；>75kg的患者1200mg/天)治疗时间（周）0482412派罗欣180µg+利巴韦林随访随访派罗欣180µg+利巴韦林12n=308，基因1型、初治、台湾患者4随机分组LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.72多中心，开放、随机分组、2组平行的临床试验2006/6–2008/3，5家台湾研究中心参与，93.5%(288/308)为基因1b型患者所有基因1型中国患者

都应该至少维持治疗48周3944020406080100RVR未获得RVRLiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.24周治疗组48周治疗组98207616P<0.001P=0.01未获得RVR，但获得cVERP=0.02病例3患者男性，3年前确诊丙肝，3个月前开始进行派罗欣治疗，治疗前病毒载量为5×107拷贝/毫升，一周前复查病毒载量为3×104拷贝/毫升，基因分型显示为1型。问题3：接下来该患者最佳的治疗方案是？继续治疗至24周后根据病毒是否转阴决定是否停药继续治疗至48周后无论病毒是否转阴均要停药延长治疗时间至72周直接停药基因1型pEVR/延迟应答患者的RGT策略12周HCVRNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降(128/569)22%pEVR无RVR，12周时HCVRNA下降>2.0log，但仍为(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.

Ferencietal.G1/4RBV1000/1200mg基因1型pEVR/延迟应答延长治疗的研究48weeks72weeks48weeks72weeks48weeks72weeksRVRRVRNR

12WeekBergetal.G1onlyRBV800mgSánchez-Tapiasetal.AllgenotypesRBV800mgRandomisation

48724

01.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390对于pEVR患者延长疗程至72可以明显提高基因1型患者的SVRpartialEVR=noRVRand>2log10dropbutHCVRNA>50IU/mLatweek12*Includessmallnumber(<10%)ofG4patientsSVR(%)16%44%0102030405060708090100n=464631252516TeraVic-4

RBV800mg/day33%46%Bergetal.

RBV800mg/day52%69%Ferencietal.*

RBV1000/1200mg/day48weeks72weeksSánchez-TapiasJM,etal.APASL2007;Abstract0-196基因1型丙肝的RGT治疗策略（小结）基因1型RVR或cEVR48周足疗程pEVR无应答延长疗程加大剂量或延长疗程基因2/3型丙肝的RGT治疗策略基因2/3型患者ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.(260/625)42%(150/625)24%RVR，LVL4周时HCVRNA(-)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA(-)，且为高病毒载量(>800000IU/mL)SVR率(%)010203040506070809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVR是24周获得SVR最基本的预测因子141/150229/260基因2/3型患者(215/625)34%4周时HCVRNA(+)RVR，LVL4周时HCVRNA(—)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA(—)，且为高病毒载量(>800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周时HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004周时HCVRNA(+)，SVR率有明显的下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.延长疗程——NCORE2/3研究:未获得RVR的基因2/3型患者RVR：继续治疗，排除出本组研究基因2/3型初治患者（n=1500）派罗欣

180µg/周+利巴韦林治疗时间（周）未获得RVR：继续治疗，排除出本组研究停止用药随访24周派罗欣+利巴韦林继续治疗若未获得RVR，在第8周时纳入本组研究未获得RVR患者随机分组研究目的：在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣+利巴韦林联合治疗时间，评价其对SVR率的影响。评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响048122448未实现RVR的基因2/3患者可以从强化治疗中获益672667136576244n=2134303719292327NV15942(Hadziyannis):ITTSVRRelapse24W,800mg24W,1000/1200mg48W,800mg48W,1000/1200mgRVR=HCVRNA<50IU/mLatweek4

WillemsB,etal.42ndEASL2007;Abstract8020406080100Patients(%)派罗欣联合利巴韦林基因2/3型丙肝的RGT治疗策略（小结）基因2/3型RVR未获得RVR24周足疗程延长疗程至48周无应答或复发患者的再治疗病例4患者，男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能112IU/L，HCVRNA3×10*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗3个月、6个月时复查HCVRNA，均未见转阴，后改用聚乙二醇干扰素

-2b又治疗半年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，但患者及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗。问题4：对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？聚乙二醇干扰素

-2a180ug联合利巴韦林治疗48周聚乙二醇干扰素

-2a180ug联合利巴韦林治疗72周聚乙二醇干扰素

-2a180ug联合高剂量利巴韦林治疗48周聚乙二醇干扰素

-2b联合高剂量利巴韦林治疗48周派罗欣180

g/周随访研究时间（周）0482412366072随访270

g+利巴韦林1000–1200mg/天派罗欣180

g/周+利巴韦林1000–1200mg/天随访360

g+利巴韦林1000–1200mg/天派罗欣180

g/周西班牙研究：高剂量诱导治疗DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522n=72随机分组对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者西班牙研究：增加派罗欣剂量可提高SVR对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者，增加派罗欣剂量可以提高SVR率*EVR：在第12周时，HCVRNA<50IU/mL** SVR：疗程结束后24周，HCVRNA<50IU/mL38%30%18%SVR**派罗欣®180

g/周+利巴韦林(n=28)派罗欣®270

g/周+利巴韦林(n=20)派罗欣®360

g/周+利巴韦林(n=24)46%35%21%05101520253035404550病毒学应答(%)EVR*DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522PEG-INFα-2b治疗无应答的基因1型患者治疗时间（周）04824123660728496随访+利巴韦林1000/1200mg派罗欣

180µg随访+利巴韦林

1000/1200mg

180µg随访+利巴韦林

1000/1200mg随访+利巴韦林

1000/1200mgABD派罗欣派罗欣180µg派罗欣180µgCJensenD,etal.58thAASLD2007;AbstractLB4随机分组筛查患者(n=950,2:1:1:2)105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INFα-2b

+利巴韦林治