侵袭性真菌感染(IFI)的诊疗进展

侵袭性真菌感染（IFI）的诊疗进展

聚焦侵袭性肺部真菌感染（IPFI）IFI及IPFI的流行病学

IPFI的定义及诊断

IPFI的危险因素

IPFI的治疗卡泊芬净在治疗IPFI中的地位侵袭性真菌感染（Invasivefungalinfection，IFI）定义及分类IFI定义：指穿透通常无菌状态的人体浅表组织，侵犯至人体深部组织器官的真菌感染；IFI是院内感染常见的类型之一IFI分类：确定IFI、很可能IFI、可能IFI感染真菌：种类多，以侵袭性念珠菌病（IC）和侵袭性曲霉病（IA）常见感染部位：累计各脏器，以肺部为原发灶或并发肺部感染者常见，即侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）发生率（每100,000人）IC发病率较IA高，1996~2002年发病率较平稳，而2003年明显增加；IA发病率则呈下降趋势年美国IC和IA发病率趋势图NHDS[/nchs/]IFI发病率1991年~2003年美国IC和IA导致的全因病死率ChristopherKibbler.BuildingSuccessfulStrategiestoManageInvasiveFungalInfections.17thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesand25thInternationalCongressofChemotherapy（NHDSmultiple-cause-of-deathdatafrompublicusefiles[/nchs/]）IFI病死率IC的病死率近年来保持平稳，而IA病死率呈下降趋势IFI分布

以ICU、呼吸科、血液科发病率最高白念珠菌是主要致病菌呼吸道是主要感染部位。达到确诊和疑似诊断标准的分别占5%和21%，68%达到可能诊断标准总病死率为21%，真菌血症的病死率为26%。深部真菌感染的病死率较一般住院病人高

钟韵;谢灿茂;中华医学会第七次全国呼吸病学术会议暨学习班论文汇编

2006年IPFI常见病原菌1988~1997年美国确诊的肺部真菌感染1986~1998年中国肺部真菌感染2002~2006年中国确诊的肺部真菌感染分布施毅，重视侵袭性肺部真菌感染的诊治。医学研究生学报，2007，20（3）：225-229在确诊的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位IC

由念珠菌属引起的侵袭性真菌感染，包括念珠菌血症、播散性念珠菌病以及累及深部器官、心内膜、脑膜的念珠菌病成为血液感染的主要致病菌，占第4位，病死率高。白色念珠菌感染有所减少，而非白色念珠菌感染的病例增多，并且出现耐药IA有逐渐增多的趋势，曲霉菌是继念珠菌之后第二常见的真菌病原体肺曲霉菌感染约占70%~90%多见于血液肿瘤化疗和造血干细胞移植的患者，发病率约40%。肝脏、肺、心脏移植患者的曲霉菌感染发生率达30%，病死率高达60%~90%马军，侵袭性真菌感染的流行病学，中华医学杂志，2005，85（21）：1443-1444IC及IA的特点非白色念珠菌感染比例M.A.Pfaller,D.J.Diekema,D.L.Gibbs,etal.JournalofClinicalMicrobiology,2007,45(6):1735–1745非白色念珠菌感染的比例从1997年起逐年上升，在停用氟康唑的2003年，非白色念珠菌感染的比例又有所下降非白色念珠菌对唑类耐药率增加念株菌属耐药性监测协作组。中国5所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测。中国感染与化疗杂志，2007，7（1）：14-18非白色念珠菌对伏立康唑和氟康唑的耐药率有所上升唑类交叉耐药ARTEMISDISKSurveillanceProgram氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性

菌属菌株数%S%SDD%R

白念128928.88.362.9

光滑245617.323.259.5

热带45717.713.668.7

近平滑31936.720.742.6

克柔267479.111.49.4抑菌圈：S（敏感）≥17mm;SDD（剂量依赖性敏感）14~16mm;R（耐药）≤13mm。伏立康唑结合克柔P450酶较Flu强，交叉耐药情况不如光滑明显Pfaller.JClin

Microbiol2007卡泊芬净对唑类耐药株仍有活性卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的活性菌属菌株数根据MIC（μg/ml）的累积敏感率%0.120.250.512白念4195989898100光滑11096100克柔1468297100所有菌株31587979799100Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:324–326Pfalleretal.JClinMicrobiol2005;43:5425–5427曲霉菌对唑类耐药增加自2002年始，从81例患者分离的菌株显示，有10例患者表现出对多种唑类耐药；其中4例曾经使用过伊曲康唑进行预防治疗2000年一项研究对900多株烟曲霉菌敏感性进行监测，发现其对伊曲康唑的耐药率为2%；另外，2005年西班牙的一项研究显示，10株临床分离的烟曲霉菌对伏立康唑耐药提示目前由于唑类药物的广泛使用，曲霉菌耐药呈增加趋势PaulE.Verweij,TheNewEnglandJournal

ofMedicine.356;14(2007):1481-1483G.Chamilos,D.P.Kontoyiannis.DrugResistanceUpdates8(2005)344–358小结近年来IC的发病率与病死率没有下降，而IA的发病率与病死率呈下降趋势，IC导致的疾病负担较大，故临床上IC不容忽视。非白色念珠菌感染比例上升，其对唑类的耐药率有所上升；唑类间存在交叉耐药，而卡泊芬净对唑类耐药菌株仍有活性曲霉菌有逐渐增多的趋势，其中肺曲霉菌最多，病死率高唑类对曲霉菌敏感性降低或交叉耐药IFI及IPFI的流行病学

IPFI的定义及诊断

IPFI的危险因素

IPFI的治疗卡泊芬净在治疗IPFI中的地位IPFI定义IPFI定义:

指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。IPFI分类:

原发性和继发性中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[J].中华内科杂志,2006,45(8):697-701.

IPFI诊断标准宿主危险因素临床特征微生物学组织病理学确诊++++临床诊断+++-拟诊+-+-拟诊++--诊断IPFI分3个级别，即确诊（Proven）、临床诊断（Probable）及拟诊（Possible）中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[J].中华内科杂志,2006,45(8):697-701；ClinInfectDis2002;34:7-14；中华医学会呼吸病分会：肺真菌病诊断与治疗专家共识2007年

宿主危险因素临床特征微生物学组织病理学确诊++++临床诊断+++-拟诊++--2002年EORTC标准2007年肺真菌病诊断与治疗专家共识标准排除了有危险因素、微生物学检查阳性、但无临床表现的患者，提高了拟诊标准的特异性非培养检测方法

检测方法特异性及敏感度血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）特异性较为一致，一般都>85%，敏感度变化范围较大(50%~100%)1,3-β-D-葡聚糖抗原检测（G试验）对于确诊或很可能IFI患者，敏感度为63%，特异性为96%；对于确诊念珠菌感染患者，敏感度为90.9%，特异性为100%真菌DNA的PCR分析（全血、血清和支气管肺泡灌洗液）PCR分析的特异性很高，敏感度变化范围为50%~70%段菊屏,李春辉.侵袭性真菌感染诊断与治疗进展.中国感染控制杂志，2007，6（5）：359-364SennLetal.ClinInfectDis.2008;46:878-885GMEIA和qPCR诊断IPABenjaminMusher,etal.JournalofClinicalMicrobiology,2004,42(12):5517–5522.GMEIA和qPCR检测诊断IPA的敏感度和特异性均较高

IFI及IPFI的流行病学

IPFI的定义及诊断

IPFI的危险因素

IPFI的治疗卡泊芬净在治疗IPFI中的地位IFI危险因素危险因素：中性粒细胞≤0.5×109/L，持续≥10d给予适宜的广谱抗生素后仍持续发热>4d体温>38℃或<36℃，并有下列情况之一者:前60d内曾有粒细胞减少>10d前30d曾用免疫抑制剂既往曾有深部真菌感染

AIDS器官移植给予免疫抑制剂者，应用激素≥3周高危因素:中性粒细胞<0.1×109/L，持续≥3周中性粒细胞<0.5×109/L，持续≥5周有热带念珠菌定植无关供者或配型不合的亲属造血干细胞移植，器官移植给予免疫抑制剂者，皮质激素>1mg/kg、中性粒细胞<0.1×109/L，持续1周，皮质激素>2mg/kg持续>2周大剂量化疗者任汉云等,免疫低下患者系统性真菌感染的诊治进展.临床药物治疗杂志,2007，5（1）：7-11ClinInfectDis2002;34:7-14IA危险因素

IA感染危险因素的多因素Logistic回归分析JuanJoséCastón,etal.Chest2007;131;230-236菌株分离阳性发生IA感染OR（95%可信区间）POR（95%可信区间）P使用两性霉素B气雾剂预防31.4（12.1~81.9）0.00127.8（6.7~109.7）0.001机械通气2.7（1.2~6.9）0.013.3（1.1~11）0.04器官移植0.2（0.1~0.6）0.0060.191（0.046~0.789）0.02IC危险因素危险因素在感染中可能的作用广谱抗生素应用*促进真菌定植肾上腺皮质激素免疫抑制老龄免疫抑制化疗*免疫抑制恶性肿瘤免疫抑制以往念珠菌定植*穿透粘膜感染胃酸抑制*定植和移位留置导管*直接接触血管肠外静脉营养*直接接触血管、高血脂中性粒细胞减少*（<500/mm3）免疫抑制外科手术（胃肠道）*感染路径、直接接触血管机械通气感染路径肾功能衰竭/透析*免疫抑制、免疫抑制营养不良免疫抑制住院时间/ICU时间病原菌暴露疾病的严重程度免疫抑制、侵入性操作M.A.Pfaller,D.J.Diekema.ClinicalMicrobiologyReviews,2007,20(1):133–163*为独立危险因素危险因素分层Wenzel等应用4种确定的危险因素（抗生素种类、念珠菌定植、留置Hickman导管、血液透析）以及在ICU病房1%、2.5%、5%的念珠菌血症发病率，建立条件Logistic回归模型，评价使用估算风险阈值开始抗真菌治疗的可能性Leon等提出了“念珠菌评分”（Candidascore）：有助于ICU早期抗真菌治疗。临床脓毒血症2分，外科手术1分，肠外静脉营养1分，多病灶的念珠菌定植1分。评分2.5为界值，患者个体评分＞2.5分确诊念珠菌感染是≤

2.5分患者的7.75倍。该方法的敏感度和特异性可达81%和74%。M.A.Pfaller,D.J.Diekema.ClinicalMicrobiologyReviews,2007,20(1):133–163IPFI危险因素

44例COPD患者院内肺部真菌感染危险的Logistic多因素回归分析多因素分析发现广谱抗生素、低蛋白血症、糖尿病、机械通气是COPD院内真菌感染的危险因素唐小葵，罗永艾。慢性阻塞性肺疾病患者院内肺部真菌感染危险因素分析，中国实用内科杂志，2005，25（6）：516-517因素χ2POR值OR的95%CI机械通气9.0900.0038.3332.100~33.067低蛋白血症7.0270.0083.5131.387~8.895糖尿病6.4750.0111.7651.765~79.714长期使用抗生素4.8110.0282.6841.111~6.484长期使用激素0.0370.8481.0800.493~2.364Ⅱ型呼衰0.2910.5900.4500.450~1.574小结IPFI指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿其诊断分为4个部分：宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学诊断IPFI分3个级别，即确诊、临床诊断及拟诊虽然临床诊断取得一定进展，但是仍然较困难；故经验性治疗比较重要危险因素包括宿主因素、免疫抑制相关因素、住院相关因素危险因素分层标准或策略对早期经验性治疗有一定指导意义

IFI及IPFI的流行病学

IPFI的定义及诊断

IPFI的危险因素

IPFI的治疗

卡泊芬净在治疗IPFI中的地位IPFI临床处理程序中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[J].中华内科杂志,2006,45(8):697-701.

急性、重症按拟诊治疗或按临床诊断治疗临床和胸部影像学征象疑似IPFI高危因素有效无效疗效评价继续治疗调整治疗低或无危险因素亚急性或慢性、轻中症有创性诊断技术组织学+微生物学诊断按确诊治疗抗原、DNA检测真菌监测常用抗真菌药物

类型常用药物作用机制作用特点多烯类两性霉素B直接作用于细胞膜固醇，增加其通透性抗菌谱广，但不良反应多且严重唑类氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑阻断细胞色素P450介导的14-α-固醇脱甲基酶作用，抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成抗菌谱在不同药物间差别大，如氟康唑抗真菌谱窄，伊曲康唑有较广的抗菌谱，但是存在药物相互作用，口服生物利用度低5-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶作为伪成分抑制核酸代谢抗菌谱广，但不良反应多且严重棘白霉素卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净不可逆性阻断β-1、3-D-葡聚糖合酶，影响真菌细胞壁合成机制独特，抗菌谱较广，需静脉给药段菊屏,李春辉.侵袭性真菌感染诊断与治疗进展.中国感染控制杂志，2007，6（5）：359-364ChristopherKibbler.BuildingSuccessfulStrategiestoManageInvasiveFungalInfections.17thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseasesand25thInternationalCongressofChemotherapy.IPFI防治策略一般预防：有宿主因素尤其是造血干细胞移植患者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防拟诊治疗：即经验性治疗。应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物。IDSA指南推荐卡泊芬净等用于高危的持续（≥10天）中性粒细胞减少患者（即使广谱抗生素治疗后仍持续发热）IA的经验性治疗。2009年即将发表的IDSA指南推荐棘白霉素类（如卡泊芬净）为念珠菌血症经验性治疗的首选临床诊断治疗：即先发治疗。对临床诊断患者进行先发治疗靶向治疗：即确诊治疗。对确诊患者针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[J].中华内科杂志,2006,45(8):697-701.ThomasJ.Walsh,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327-60

2009IDSAGuidelinesforInvasivecandidiasis.D