天然药物化学第3章-生物碱

第三章生物碱天然药物化学基础概述一、生物碱的定义指生物体内的一类含氮的有机化合物；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；多数有较强的生理活性。下列虽然含氮，但不属于生物碱：

低分子胺类：甲胺、乙胺；

氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素；三、生物碱的存在形式1.游离碱：碱性极弱，以游离的形式存在。2.盐类：与其成盐的有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。3.苷类：以苷的形式存在于植物中。4.酰胺：如秋水仙碱、喜树碱等。5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。常见生物碱举例鸦片-吗啡罂粟是二年生草本植物，花有红、紫、白等色，果实为球形，未成熟果实中有白浆，是制鸦片的原料。罂粟的原产地并不是中国，罂粟及其制品传入中国始于唐代。阿片一词来自希腊文OPium，是浆汁之意，是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果切开口后流出的液汁干燥而成，又称鸦片、乌烟、大烟土、阿芙蓉、大烟。小剂量的阿片具有镇痛、镇咳、止泻等药用功能。吗啡是从鸦片中提取的生物碱，是鸦片中起主要药理作用的成分。它为白色针状结晶或结晶性粉末，有苦味，遇光易变质，溶于水，略溶于乙醇。具有强大的止痛作用，对各种疼痛都有镇痛效果。临床上主要用于外科手术和外伤性剧痛、晚期癌症剧痛等，也用于心绞痛发作时止痛和镇静作用。并有抑制呼吸作用，可以减轻病人呼吸困难的痛苦。如果用量过大可致呼吸缓慢，甚至出现呼吸麻痹，是吗啡中毒致死的直接原因。分娩止痛禁用吗啡，是为了避免新生儿呼吸被抑制。吗啡会引起恶心、呕吐，还可以使瞳孔缩小。中毒时瞳孔极度缩小，被称为针尖样瞳孔，是诊断吗啡中毒的重要体征。吗啡中毒主要特征为意识昏迷、针尖样瞳孔、呼吸深度抑制、紫绀及血压下降。吗啡有强大的止痛作用，但它却比阿片更易使人上瘾，因而成为毒品。通常连续用药一周以上即可上瘾。吗啡成瘾者常用针剂皮下或静脉注射，寻求快感，或避免断药后的痛苦。从静脉注射吗啡，它有一种强烈的欣快，这种药理学特性，是产生滥用和上瘾的主要根源。麻黄-麻黄碱药理作用：可直接激动肾上腺素受体，也可通过促使肾上腺素神经末梢释放去甲肾上腺素而间接激动肾上腺素受体，对α和β受体均有激动作用。具有以下作用：1、心血管系统：使皮肤、粘膜和内脏血管收缩，血流量减少；冠脉和脑血管扩张，血流量增加。用药后血压升高，脉压加大。使心收缩力增强，心输出量增加。由于血压升高反射性地兴奋迷走神经，故心率不变或稍慢。2、支气管：松弛支气管平滑肌，其α效应尚可使支气管粘膜血管收缩，减轻充血水肿，有利于改善小气道阻塞。但长期应用反致粘膜血管过度收缩，毛细血管压增加，充血水肿反加重。此外，α效应尚可加重支气管平滑肌痉挛。3、中枢神经系统：兴奋大脑皮层和皮层下中枢，产生精神兴奋、失眠、不安和震颤等麻黄碱由于其光学性质的不同，分为麻黄碱与伪麻黄碱，其药理作用相差很大，要注意区分。黄连-小檗碱小檗碱又称黄连素。一种常见的异喹啉生物碱。它存在于小檗科等四个科十个属的许多植物中。1826年首次获得。小檗碱为一种季铵生物碱。从乙醚中可析出黄色针状晶体；熔点145°C；溶于水，难溶于苯、乙醚和氯仿。其盐类在水中的溶解度都比较小，例如盐酸盐为1∶500，硫酸盐为1:30。

药理作用：抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，其中对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌。脑膜炎球菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体、某些皮肤真菌也有一定抑制作用。体外实验证实黄连素能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力。痢疾杆菌、溶血性链球菌、金葡菌等极易对本品产生耐药性。本品与青霉素、链霉素等并无交叉耐药性。颠茄-阿托品药理作用：1腺体分泌：抑制汗腺及唾液腺的分泌，引起皮肤干燥及口干，亦可减少呼吸道的分泌，故常用于麻醉前给药，较大剂量才能降低胃液分泌。2平滑肌：对胃肠道正常运动影响不大，但对处于过度运动及痉挛状态的平滑肌则解痉作用明显，对胃肠、胆道、输尿管及支气管痉挛都有解痉作用。3眼：使虹膜括约肌及睫状肌麻痹，产生瞳孔扩大及调节麻痹（远视）。4心血管糸统：小剂量由于兴奋迷走神经中枢导致短暂的心率减慢；稍大剂量则由于阻断迷走神经对心脏的控制使心率加速；大剂量对小血管及毛细血管平滑肌有直接作用，使血管扩张，增加重要脏器的血流量，改善血液循环，用于治疗休克。5中枢神经糸统：兴奋延髓及大脑，临床剂量0.5-1.0mg轻微兴奋呼吸中枢，中毒剂量时呈现明显的中枢兴奋、不安、激动、幼觉及谵妄等，更大剂量则先兴奋后抑制，终至延髓麻痹而死。对损伤猴的丘脑底部及中脑网状结构引起的震颤有对抗作用。抑制猫前庭神经元的自发和改变速度所引起的放电，即抑制前庭神经元的兴奋性，具有止吐作用长春花-长春碱本品系由夹竹桃科植物长春花中提出的一种生物碱，为细胞周期特异性抗肿瘤药。作用于G1、S及M期，并对M期有延缓作用。能干扰增殖细胞纺锤体的形成，使有丝分裂停止于中期。并有免疫抑制作用。对何杰金氏病、绒毛膜上皮癌疗效较好，对急性白血病、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈部癌、口咽部癌、单核细胞白血病均有一定疗效。对淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、肾母细胞瘤、恶性黑色素瘤也有效。紫杉醇紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。1963年美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（MonreE.Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（PacificYew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。紫杉醇生物碱的分类有三种分类方法（1）按来源分类,（2）按化学骨架分类,（3）按生源结合化学分类。绝大多数的生物碱属于杂环衍生物请例出常见的杂化化合物单杂环双杂环吡咯类生物碱红古豆碱cuscohygrine托品类生物碱（莨菪烷类）莨菪碱（阿托品）山莨菪碱anisodamine东莨菪碱scopolamine哌啶类生物碱哌啶槟榔碱喹啉类生物碱喜树碱camptothecine苯丙胺类生物碱ephedrinepseudoephedrine吗啡烷类生物碱吗啡碱morphine青藤碱sinomenine小檗碱（黄连素）berberine药根碱jatrorrhizine简单吲哚类生物碱吲哚色胺吲哚类吴茱萸碱半萜吲哚类麦角新碱ergonovineergometrine单萜吲哚类利血平第二节生物碱的理化性质（一）性状1．形态：多数生物碱呈结晶形固体，有些为非晶形粉末状；少数生物碱为液体状态，这类生物碱分子中多无氧原子，或氧原子结合为酯键，个别生物碱具有挥发性，如麻黄碱；极少数生物碱具有升华性，如咖啡因。2．味道：大多数生物碱具苦味，少数生物碱具有其它味道，如甜菜碱为甜味。3．颜色：绝大多数生物碱无色，仅少数具有较长共轭体系结构的生物碱呈不同的颜色。如小檗碱和蛇根碱显黄色，小檗红碱显红色。（二）旋光性凡是具有手性碳原子或本身为手性分子的生物碱，则具有旋光性。反之则无，如小檗碱没有旋光性。生物碱的旋光性受溶剂、pH等因素的影响。如麻黄碱在氯仿中呈左旋光性，而在水中则呈右旋光性；烟碱在中性条件下呈左旋光性，而在酸性条件下则呈右旋光性；有的生物碱游离状态与其成盐状态的旋光性也有不同，如长春碱游离时为右旋光性，其硫酸盐为左旋光性。生物碱的生理活性与其旋光性有关。通常左旋体的生理活性比右旋体强。如乌头中存在的左旋去甲乌头碱具有强心作用，但存在于其它植物中右旋去甲乌头碱则无强心作用。又如左旋莨菪碱的扩瞳作用较右旋体强100倍等。也有少数生物碱右旋体的生理活性较左旋体强，如右旋古柯碱的局部麻醉作用强于左旋体古柯碱。1．碱性：（1）碱性的产生及其强度表示：生物碱分子中都含有氮原子，其氮原子上的孤电子对能接受质子而显碱性。碱性是生物碱的重要性质。通常以酸式离解指数pKa表示。碱性强度与pKa值关系：

pKa

2（极弱碱）、pKa2

7（弱碱）、pKa7

12（中强碱）、pKa

12（强碱）。碱性基团的pKa值大小顺序一般是：

胍基

季胺碱(pKa

11)

脂胺类，脂氮杂环类（pKa8

11）

芳胺类，芳氮杂环类（pKa3

7）

两个以上的氮杂环类（pKa

3）

酰胺基。（三）溶解性生物碱类成分的结构复杂，其溶解性有很大差异，与其分子中N原子的存在形式、极性基团的有无、数目以及溶剂等密切相关。可分为以下几种情况。1．亲脂性生物碱的溶解性这类生物碱的数目较多，绝大多数叔胺碱和仲胺碱属于亲脂性生物碱。（1）游离生物碱易溶于乙醚、苯、卤代烷类等亲脂性有机溶剂，尤其在氯仿中的溶解度较大；可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等有机溶剂；难溶或不溶于水。（2）生物碱盐易溶于水，其无机盐在水中的溶解度大于有机酸盐；可溶于甲醇、乙醇；难溶或不溶于亲脂性有机溶剂。少数生物碱盐的溶解性不符合一般规律。如奎宁、奎宁尼丁、辛可宁、吐根酚碱等生物碱的盐酸盐可溶于氯仿，麻黄碱草酸盐难溶于水。2．亲水性生物碱的溶解性水溶性生物碱数目较少，主要指季胺碱型生物碱，也包括一些分子量较小的叔胺碱或仲胺碱。（1）季胺型生物碱这类生物碱易溶于水、酸水和碱水，可溶于甲醇、乙醇、正丁醇等极性大的有机溶剂，难溶或不溶于乙酸乙酯、乙醚、氯仿等低极性的有机溶剂。（2）小分子生物碱少数分子量较小的叔胺或仲胺生物碱既可溶于水，也可溶于氯仿。这类生物碱包括麻黄碱、苦参碱、秋水仙碱等3．具特殊官能团的生物碱的溶解性（1）具有酚羟基（或羧基）的生物碱这类生物碱称为两性生物碱，如吗啡、青藤碱等。除具有一般叔胺碱的溶解性能外，由于其结构中连有弱酸性官能团，也可溶于苛性碱溶液。（2）具内酯（或内酰胺）结构生物碱的溶解性这类生物碱如喜树碱、那可汀碱等在正常情况下，其溶解度类似一般叔胺碱。但在热水溶液中，其内酯（内酰胺）结构可开环形成羧酸盐而溶于水。生物碱的性质生物碱在酸性水溶液中得到生物碱盐（极性增大，水溶性增加）生物碱盐在碱性水溶液中得生物碱（极性减少，脂溶性增加）碱性：季铵>脂氮杂环>有机胺>吡啶（苯胺）>吡咯（酰胺）第四节生物碱的检识在生物碱的预试、提取、分离和结构鉴定中，常常需要一种简便的检识方法。最常用的是生物碱的沉淀反应。1．生物碱的沉淀反应：生物碱的沉淀反应是利用大多数生物碱在酸性条件下，与某些沉淀剂反应生成弱酸不溶性复盐或络合物沉淀。A、生物碱沉淀试剂的种类试剂名称组成反应特征碘化物复盐类：碘-碘化钾试剂

KI

I2红棕色沉淀碘化汞钾试剂K2HgI4类白色沉淀碘化铋钾试剂

KBiI4黄至橘红色沉淀重金属盐类：硅乌酸试剂SiO2

12WO3

nH2O淡黄或灰白色沉淀磷钼酸试剂H3PO4

12MO3

2H2O白色或黄褐色沉淀磷钨酸试剂H3PO4

12WO3

2H2O白色或黄褐色沉淀大分子酸类：苦味酸试剂

黄色结晶苦酮酸试剂黄色结晶其它：雷氏铵盐试剂

NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]红色沉淀或结晶B、沉淀反应的条件1）反应环境：生物碱沉淀反应一般在稀酸水溶液中进行。这是由于生物碱与酸成盐易溶于水，生物碱沉淀试剂也易溶于水，且在酸水中较稳定，而反应产物难溶于水，因而有利于反应的进行和反应的进行和反应结果的观察。

2）净化处理（避免假阳性）：生物碱的酸水提取液通常含有蛋白质、多肽、鞣质等成分，这些物质也能与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应。为了避免其干扰，可将酸水也碱化后，用氯仿萃取，除去水溶性干扰成分