兽医药理学之总论

第一章药物效应动力学第二章药物代谢动力学第三章影响药物作用的因素及合理用药第四章兽药管理兽医药理学之总论第一章药物效应动力学

pharmacodynamics第一节药物的基本作用总论一、药物作用的基本表现药物作用（drugaction）

是指药物分子与机体细胞大分子之间的初始反应。药理效应（pharmacologicaleffect）

是药物作用的结果，表现为机体生理生化功能的改变。总论二者意义接近，在习惯用法上并不严加区别，但当二者并用时，应体现先后顺序。例如：肾上腺素使血压上升肾上腺素激动血管平滑肌受体（作用）血管平滑肌收缩血压上升（效应）药理效应可使机体器官原有功能水平改变凝血药：加强凝血过程减弱抗凝系统利尿剂：抑制肾小管H2O、Na+重吸收强心甙：心肌细胞收缩加强兴奋（stimulation）与抑制(depression)

机体在药物的作用下，使机体器官、组织的生理生化功能增强称为兴奋，反之为抑制。兴奋药与抑制药有的药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应，药物就是通过其兴奋或抑制作用调节和恢复机体被病理因素破坏的平衡，从而达到治疗疾病的目的。除了功能性药物表现为兴奋和抑制作用外，化疗药物主要是作用于病原体，使机体的生理生化功能免受损害。总论二、药物作用的方式按作用部位可分为：局部作用（localaction）

药物吸收进入血液之前在用药局部产生的作用。如局麻药的作用。全身作用（generalaction）或吸收作用（absorptiveaction）药物经吸收进入全身循环后分布到作用部位产生的作用。如吸入麻醉药的作用。总论按作用发生的顺序可分为：直接作用（directaction）或原发作用（primaryaction）药物直接作用于靶位，如洋地黄直接作用于心肌细胞。间接作用（indirectaction）或继发作用(secondaryaction)

由直接作用所引起其它器官的效应，如洋地黄引起的利尿作用。三、药物作用的选择性和原生质毒药物作用的选择性（selectivity）机体不同组织器官对药物的敏感性不同造成了药物的选择性。

原因：1、药物对不同组织的亲和力不同；

2、药物在不同组织的代谢速率不同；

3、不同组织受体数量和分布不同。药物作用的选择性是治疗作用的基础，选择性高，针对性强，治疗效果好，很少或没有副作用。总论原生质毒（generalprotoplasmicpoison）选择性低的药物对各种组织细胞都有类似作用，能沉淀原生质或影响任何原生质中最基本的生化过程，称为药物的原生质毒。四、药物作用的两重性药物的治疗作用（therapeuticaction）能对防治疾病产生的有利作用称为治疗作用。可分为：

对因治疗（etiologicaltreatment）：消除疾病的原发致病因子，中医称为治本。如化疗药杀死病原微生物控制感染性疾病。

对症治疗（symptomatictreatment）:药物的作用在于改善疾病症状，中医称为治标。如解热镇痛药的解热作用。

治疗原则：急则治其标，缓则治其本

总论药物的不良反应（adversereaction）与用药目的无关或对动物产生损害的作用均为不良反应。1、副作用（sideeffect）在常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良反应。原因：药物的选择性不高特点：不可避免，但一般可以预料、可以减轻，能通过调整剂量或合并用药来缓解、纠正。例如：阿托品总论2、毒性反应（toxiceffect）治疗剂量下不出现，仅在剂量过大或用药时间过长，体内药物蓄积过多时才出现的反应，毒性反应会引起机体机能或组织结构的改变。急性毒性慢性毒性特点：可以预知的，采用剂量个体化，控制给药时间和间隔，定期检查相关功能，必要时停药或更换用药，也可避免。毒性较大的药物如洋地黄类。总论3、变态反应（allergiceffect）又称过敏反应，指机体对药物不正常的免疫反应，出现于过敏体质者，其反应性质与药物效应、剂量无关，但反应程度相差大。原因：有些大分子药物本身为半抗原，可与体内蛋白质结合形成完全抗原并具有抗原性，刺激机体产生抗体，当在次接触就会引起变态反应。致敏原可以是药物本身，也可是药物的代谢产物或药物中的杂质。例如青霉素引起变态反应，与其水解产生的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关，故临床使用应现用现配。总论4、后遗效应（residualeffect）指停药后血药浓度已降至阈值以下时的残存药理效应。原因：药物与受体牢固结合，或药物造成不可逆的组织损害所致。例如：口服巴比妥类药物，次晨出现的宿醉现象；长期服用肾上腺皮质激素后引起的肾上腺皮质萎缩。有些药物可产生对机体有利的后遗效应，如抗生素后效应，抗生素后白细胞促进效应。总论5、继发性反应（secondaryeffect）是药物治疗作用引起的不良后果。例如二重感染。6、停药反应（withdrawaleffect）长期服用某些药物突然停药后，原有疾病出现加剧的现象，又称反跳现象。例如：长期应用皮质激素类药物突然停药，可发生急性肾上腺皮质功能不全综合征。总论7、致癌、致畸作用8、特异质反应：由于生化过程异常所致，与遗传因素有关。少数特异质体质对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与一般情况不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成正比，药理性拮抗药救治可能有效。不是免疫反应。如：对骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致。第二节药物的构效关系和量效关系总论一、药物的构效关系药物的化学结构与药理效应或活性有着密切关系，药理作用的特异性取决于特定的化学结构。化学结构类似的化合物一般能与同一受体或酶结合，产生相似或相反的作用。化学结构完全相同但存在光学异构体，会具有不同的药理作用。例如氯霉素总论总论阈剂量(thresholddose)：能引起药物效应的最小剂量。效能(efficacy)：药物所能达到的效应。效价(potency)：即强度，药物达到等效效应时所需的剂量。半数有效量(medianeffectivedose,ED50)：对50％个体有效的剂量。半数致死量(medianlethaldose,LD50)：引起半数动物死亡剂量。极量（maximaldose）：出现最大效应的剂量。二、药物的量效关系量效关系曲线总论药理效应与剂量在一定范围内成比例关系总论噻嗪类利尿药较呋噻米强度大，但后者效能较高，属于高效利尿药量反应（gradedresponse）药理效应的强弱可用数字或量分级表示者，如心率、血压、体温等质反应（quantalresponse）在一定的药物浓度或剂量下，使单个患畜产生的产生特殊的效应，以有或无，阳性或阴性表示，也称全或无反应，如死亡、睡眠等。研究对象为一群体。总论总论安全性评价指标治疗指数（TherapeuticIndex,TI）

=LD50/ED50

(值大，表示药物较安全)安全范围

（Marginofsafety）

ED95

～LD5之间的距离

95%有效量5%致死量

评价药物的安全性较治疗指数更好总论第三节药物的作用机制总论概念药物的作用机制（mechanismofaction）是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等，此外，有些药物通过其理化性质作用或补充机体所缺乏死的物质而发挥作用。总论药物作用的受体机制总论受体(receptor)：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性与之结合的生物大分子。配体(ligand)：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。有内原性（激素等）和外原性（药物、毒物）受体的三个特性：饱和性特异性可逆性受体的四种类型：G蛋白偶联型（如神经递质、自体活性物质受体）酶活性受体（如胰岛素受体、细胞因子受体）离子通道受体（如Ach受体、GABA受体）

细胞内受体（甾体激素受体、甲状腺素受体）受体的功能及作用方式功能：受体在介导药物效应中主要起传递信息的作用。药物可以一定的化学键形式与相应受体结合，诱导受体蛋白的构型改变并引发有关蛋白的功能变化，最终导致机体产生宏观的生理效应。受体调节：是维持内环境稳定的一个重要因素。机体各种组织的受体的数量和活性不是固定不变的，经常代谢更新并处于动态平衡状态，又会因各种生理、药物、病理因素的变化而受到调节。主要方式脱敏（向下调节）和增敏（向上调节）总论总论受体学说假说和数学模型占领学说（occupationtheory）1933年Clark提出。内容：药物与受体之间的相互作用是可逆的；药物效应与被占领受体的数量成正比；全部受体被占领时即会产生最大效应；药物浓度与效应关系服从质量作用定率。效应产生必须具备的条件：

亲和力:用解离常数KD表示，引起最大效应一半时所需的药物剂量。KD越大，药物与受体的亲和力越小内在活性（效能）：药物与受体结合后产生效应的能力。总论作用于受体的药物分类激动剂

agonist：既有亲和力又有内在活性

拮抗剂antagonist：有亲和力但无内在活性

竞争性拮抗剂：激动药Emax不变激动药量效曲线右移非竞争性拮抗剂：Emax下降曲线右移总论总论四种激动剂内在活性相同，但亲和力A>B>C>D总论三种激动剂亲和力相同，但内在活性A>B>C总论速率学说（ratetheory）

1964年由Paton，内容：药物的效应决定于药物与受体的结合速率和解离速率。二态模型（two-statemodel）受体存在静息态和激活态，可以互相转换并处于动态平衡。

总论药物作用的非受体机制对酶的作用：抑制、激活、诱导、复活影响离子通道：影响独立的离子通道，如普鲁卡因对核酸的作用：如抗癌药、部分抗菌药影响神经递质或体内自体活性物质：如麻黄碱促进去甲肾上腺素释放参与或干扰细胞代谢：如磺胺药干扰细菌叶酸代谢影响免疫机能：左旋咪唑的免疫增强作用理化条件的改变：如抗酸药的作用，螯合剂解除重金属中毒总论第二章药物代谢动力学

Pharmacokinetics总论研究内容：药物的跨膜转运药物体内过程：机体对药物的处置（disposition）

吸收(absorption)

分布(distribution)

代谢(metabolism)

排泄(excretion)

简称ADME体内药物浓度（血药浓度）动力学规律

第一节药物的跨膜转运总论生物膜结构模式图各种物质进出细胞必须经过细胞膜。由于细胞膜的基架是脂质双分子层，脂溶性的物质可以通过细胞膜，而水溶性物质则不能直接通过细胞膜，它们必须借助细胞膜上某些物质的帮助才能通过，其中细胞膜结构中具有特殊功能的蛋白质起着关键性的作用。总论物质转运方式－被动转运（passivetransport）总论是指脂溶性物质通过细胞膜由高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。脂溶性物质（如氧气、二氧化碳、一氧化氮和甾体类激素等）可以单纯依靠浓度差进行跨细胞膜转运。水分子虽然是极性分子，但它的分子极小，又不带电荷，故膜对它是高度通透的。大部分药物均通过这种方式转运。特点：1、不需能量2、膜对转运的药物无选择性，转运速率只与脂溶性与通透系数有关。3、无饱和现象。4、无竞争抑制。酸性药物甾碱性较高的体液中有较高浓度，碱性药物则在酸性体液中浓度较高。简单扩散（simplediffusion）

离子陷阱机制（ion－trappingmechanism）分子：极性低，疏水，脂溶性高，易透过膜离子：极性高，亲水，脂溶性低，不易透过膜分子越多，通过膜的药物越多。分子越少，通过膜的药物越少。故解离度较高的一侧将有较高的药物浓度。总论酸性药物：pH-pKa=lg解离浓度/非解离浓度碱性药物：pH-pKa=lg非解离浓度/解离浓度以酸为例，解离浓度/非解离浓度=10pH-pKa总论滤过（filtration）

通过水通道滤过是许多小分子（分子量150～200）、水溶性、极性和非极性物质转运的常见方式。特点：1、与药物的分子结构和大小有关。

2、转运速率与相应组织的血流速率和生物膜有关

3、与脂溶性和pH的梯度关系不大。取决于两方面因素：浓度差和通透性（permeability）总论简单扩散滤过水溶性小分子或离子（Na＋、K＋、Ca2＋等）在特殊膜蛋白的帮助下，由细胞膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，不需能量。总论经载体易化扩散结构特异性、饱和现象、竞争性抑制经通道易化扩散离子选择性、门控特性易化扩散（facilitateddiffusion）门控特性：通道内具有“闸门”(gate)样的结构控制离子通道的开放（激活）或关闭（失活），这一过程称为门控(gating)。总论指细胞通过本身的耗能过程，将物质分子或离子由膜的低浓度一侧移向高浓度一侧的过程。主动转运按其利用能量形式的不同，可分原发性主动转运（由ATP直接供能）和继发性主动转运（由ATP间接供能）。总论物质转运方式－主动转运（activetransport）原发性主动转运

原发性主动转运(primaryactivetransport)是指细胞直接利用代谢产生的能量，将物质分子或离子逆浓度梯度或电位梯度跨膜转运的过程。介导这一过程的膜蛋白称为离子泵(ionpump)。离子泵可将细胞内的ATP水解为ADP，并利用高能磷酸键贮存的能量完成离子的跨膜转运。由于离子泵具有水解ATP的能力，所以也把它称作ATP酶(ATPase)。总论钠-钾泵(sodium-potassiumpump)细胞内[Na＋]升高或细胞外[K＋]升高时都可激活钠泵。钠泵每分解1分子ATP，可将3个Na＋移出胞外，同时将2个K＋移入胞内。由于钠泵的活动，使细胞内K＋浓度为细胞外液中的30倍，而细胞外Na＋的浓度为细胞内液中的12倍。

总论钙泵对胞浆内钙离子的转运过程其他生物泵：钙泵(calciumpump，也称Ca２＋-ATP酶)，转运I-的碘泵，转运H+的质子泵等。继发性主动转运

许多物质在进行逆浓度梯度或电位梯度的跨膜转运时，所需的能量并不直接伴随供能物质ATP的分解，而是来自Na+在膜两侧的浓度势能差，后者是钠泵利用分解ATP释放能量建立的，这种间接利用ATP能量的主动转运过程称为继发性主动转运(secondaryactivetransport)。总论葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮处的吸收以及它们在肾小管上皮处的重吸收，甲状腺上皮细胞的聚碘，Na＋/Ca2+交换，Na＋、K+、Cl-同向转运等生理过程，均属于继发性主动转运总论膜蛋白可以介导水溶性小分子通过细胞膜，但它却不能转运大分子，如蛋白质、多聚核苷酸等。这些大分子物质乃至物质团块需要借助于细胞膜的“运动”，以出胞(exocytosis)或入胞(endocytosis)的方式完成跨膜转运。这些过程需要细胞提供能量。总论物质转运方式－出胞(exocytosis）/入胞(endocytosis)总论出胞是指细胞内大分子物质以分泌囊泡的形式排出细胞的过程。出胞主要见于细胞的分泌活动，如内分泌细胞分泌激素、外分泌腺分泌酶原颗粒和粘液以及轴突末梢释放神经递质等。总论

入胞是指细胞外大分子物质或物质团块（如细菌、病毒、异物、大分子营养物质等）借助于与细胞膜形成吞噬泡或吞饮泡的方式进入细胞的过程，并分别称为吞噬(phagocytosis)和吞饮(pinocytosis)。总论第二节药物的体内过程总论

吸收分布代谢排泄一、药物的吸收概念吸收（absorption）：是指药物从用药部位进入血液循环的过程。除静脉注射药物直接进入血液循环外，其它给药方法均有吸收过程。

影响因素：给药途径剂型药物的理化性质动物的种属总论总论药物的给药途径1、内服给药（oral）口服给药是常用的给药方式，也是最安全、方便和经济的方式。胃不是药物的主要吸收部位。主要吸收部位在小肠原因：较大的吸收面积，药物停留时间长，小肠血流丰富。多数药物在大肠不吸收，但药物在小肠的释放时间大于4小时或更长时，会有一部分在大肠释放吸收。总论影响胃肠道吸收的因素：

1）药物剂型：药物制剂的释放速率和胃肠中的溶解速率影响药物吸收速率和程度。

2）胃肠排空作用：排空速率会影响药物进入小肠的速率。适当的肠蠕动可促进固体药物制剂的崩解和溶解有利于药物的吸收。

3）pH值：胃肠液的pH能明显影响药物的解离度，酸性药物在胃中易吸收，碱性药物在小肠中吸收。

4）药物的相互作用：A、改变肠腔pH，药物的解离度发生改变。

B、改变药物的溶解度

C、影响胃肠蠕动或胃排空

D、形成螯合物

E、吸附剂作用

总论总论首过效应（first-passeffect）又称首过消除或第一关卡效应，指内服药物从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和胃肠道上皮酶的联合作用下进行首次代谢，使进入全身循环的药量减少的现象。2、注射给药静脉注射肌肉注射皮下注射腹腔注射关节内注射硬膜外注射影响因素：注射部位的血管分布给药浓度药物解离度总论3、呼吸道给药

气体或挥发性液体麻醉药和其它气雾剂型药物可通过呼吸道吸收。

总论肺为吸收主要部位。特点：表面积大血流量大肺泡结构较薄药物吸收快，无首过效应，但剂量难以控制。4、皮肤给药条件：药物的脂溶性强药物需从基质中溶解出常用基质有二甲基亚砜、氮酮，可促进吸收。剂型：浇淋剂总论总论途径吸收速度优点缺点消化道给药口服吸收差异大，多因素影响简便，安全，经济吸收慢，不规则，刺激性强或易消化药物、危急或昏迷病人不宜应用舌下脂溶性药物经毛细血管迅速吸收无首过效应，不被胃肠道破坏，用量小适用于极少数药物直肠经直肠黏膜吸收无首过效应大分子药物、脂肪、蛋白质、多糖类不吸收，给药不方便注射给药皮下经毛细血管吸收，较均匀、缓慢水溶液吸收较快，植入片剂吸收慢而持久，常被采用刺激性、油性药物不宜；不宜注射大容量药液；易疼痛、发炎、化脓肌肉血管较丰富，吸收较皮下快常用刺激性较强药物易引起坏死，不宜应用静脉直接注入血液用于急救昏迷病人，剂量易控制，刺激性药物可稀释后用，大量静滴。易产生不良反应，注射液需等渗，透明澄清、无致热源动脉直接随血流到达作用部位化疗的局部给药，减轻全身性不良反应操作复杂，不常用局部注射蛛网膜下腔、关节腔呼吸道吸入经呼吸道黏膜吸收产生局部或全身作用需特殊设备，对气雾剂颗粒大小有要求二、药物的分布分布是指药物从全身循环转运到各器官、组织的过程。总体分布不均匀，但血液中分布均匀。总论影响分布的四个因素：药物的理化性质血液和组织间的浓度梯度组织的血流量药物对组织的亲和力总论1.与血浆蛋白结合

是一种可逆的、非特异性结合，游离型与结合型药物经常处于动态平衡，这种结合实际上是一种贮存功能。血浆蛋白可分为白蛋白、球蛋白与纤维蛋白原三大类。血浆蛋白是体内有效的药物传送载体。总论2.组织屏障

血脑屏障：由脑毛细血管内皮细胞、基膜和神经胶质膜构成。形成了血浆与脑脊液之间的屏障。

胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障

三、药物的排泄药物或其代谢物从体内通过排泄排出体外，主要排泄途径为肾脏排泄和胆汁排泄，其它组织器官也参与某写物质的排泄。肾脏排泄（renalexcretion）：

主要排泄器官，通过肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收完成。总论改变尿液的pH值可明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而改变药物在肾小管的重吸收程度。而分泌机制相同的的两类药物合用时经同一载体转运可发生竞争性抑制。胆汁排泄（biliaryexcretion）肝肠循环(hepato-enteralcirculation)。经胆汁排泄到小肠的药物可经肠黏膜细胞吸收，由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称为肝肠循环。可使药物在体内的停留时间延长。总论PortalveinliverBileductGutFecesexcretion胆汁排泄为主动过程，原形药物的次要排泄途径，是多数药物的代谢产物的主要排泄途径乳腺排泄（mammaryglandexcretion）

大部分药物可以从乳汁排泄，一般为被动扩散机制。奶废弃期（discardtime）其它排泄途径：量很有限且为被动扩散唾液、泪液毛发、指甲总论定义：指药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化。后果：代谢失活或代谢活化，毒性增加步骤：

Ⅰ相反应（第一步）氧化还原水解极性增加

Ⅱ相反应（第二步）结合反应极性进一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸总论四、药物的生物转化（biotransformation）总论部位：肝脏

微粒体：是肝细胞匀浆超速离心后的沉淀物，是内质网碎片形成的微粒。酶分为两类，即专一性酶和非专一性酶。非专一性酶主要指存在于肝细胞微粒体的肝微粒体混合功能氧化酶系统(hepaticmicrosomalmixedfunctionoxidasesystem)，简称肝药酶，该酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变。主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochromeP450enzymaticsystem）

药酶诱导（enzymeinduction）