口服降糖药进展及应用222(袁群)

糖尿病诊断及药物治疗解放军空军总医院内分泌科袁群WHO为糖尿病下的定义糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷及（或）胰岛素作用缺陷引起的以血糖水平增高为特征的代谢性疾病。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。《中国2型糖尿病防治指南》主要内容糖尿病的流行病学糖尿病的诊断与分型糖尿病的管理糖尿病的治疗糖尿病的特殊情况低血糖慢性并发症2型糖尿病血糖控制目标高危人群的筛查和2型糖尿病的预防糖尿病初诊和随诊简要方案糖尿病的流行病学糖尿病的诊断与分型糖尿病的管理糖尿病的治疗糖尿病的特殊情况低血糖慢性并发症2型糖尿病血糖控制目标高危人群的筛查和2型糖尿病的预防糖尿病初诊和随诊简要方案《中国2型糖尿病防治指南》主要内容惊人的数字！目前在上海、北京、广州等大城市糖尿病患病率已达8%左右,亦即每12个成人中就有一人患糖尿病按IDF的估算,我国每年将有新发糖尿病患者101万,亦即每天有新发糖尿病患者2767人,或每小时有新发糖尿病患者115人我国几次糖尿病流行病学调查情况1.全国糖尿病研究协作组调查研究组.全国14省市30万人口中国糖尿病调查报告.中华内科杂志1981;20:678-83.2.GroupNDPaCC.PrevalenceofdiabetesanditsriskfactorsinChina1994.DiabetesCare1997;20:1664-93.李立明，饶克勤，孔灵芝，等。中国居民2002年营养与健康状况调查。中华流行病学杂志2005；26：478-84糖尿病患病率随年龄增加而增加

（2002年全国营养调查结果）中国居民2002年营养与健康状况调查。中华流行病学杂志2005；26：478-84我国糖尿病流行情况有以下特点在我国患病人群中，以2型糖尿病为主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其它类型糖尿病仅占0.7%经济发达程度和个人收入与糖尿病患病率有关：流行病学研究发现，人均年收入高低与糖尿病的患病率密切相关。同时，中心城市和发达地区患病率显著高于欠发达地区国内缺乏儿童糖尿病的流行病学资料，从临床工作中发现，20岁以下的人群2型糖尿病患病率显著增加未诊断的糖尿病比例高于发达国家：1994年25岁以上人口全国调查确认的糖尿病患者，新诊断的糖尿病患者占总数的70%，远高于发达美国的48%。应该在群众中宣传糖尿病知识，定期对高危人群进行普查表型特点：我国2型糖尿病患者的平均BMI在24kg/m2左右，而白种人糖尿病患者的平均BMI多超过30kg/m2。与此相对应的是，中国2型糖尿病患者的胰岛功能可能更差，更易出现B细胞功能衰竭我国糖尿病流行情况有以下特点1型糖尿病2型糖尿病合计IGT3.5百万1.148亿1.184亿4.4百万1.468亿1.512亿5.5百万2.153亿2.207亿199520002010在总人口中>10%糖尿病人数增加迅速0.91.37.314.122.032.912.422.513.017.51995=118百万2010=221百万全世界62.8132.3(35%)(81%)(50%)(93%)(111%)(44%)亚太地区的2型糖尿病快速增长快+87%糖尿病有什麽危害长期高血糖—大血管病变—心、脑、肢体血管梗塞微血管病变—肾脏、视网膜、神经等病变代谢异常—酮症酸中毒，高渗性昏迷代谢综合征—高血压病，冠心病，脂代谢紊乱，肥胖，尿酸代谢异常（痛风）致残率高盲、聋、呆拐、瘫国内资料显示，糖尿病相关死亡在慢性病死亡中已排为第四、第五位。身心、社会、经济影响大中国2000——3000万糖尿病人均医疗费9000人民币/年全年：270亿人民币糖尿病死亡原因缺血性心脏病其它心脏病糖尿病代谢紊乱癌症中风感染其它死亡百分数（%）GeissI.S.etal.In:DiabetesinAmerica.2nded.1995.Bethesda.MD:NationalInstitutesofHealth;1995:chapter11.糖尿病诊断标准(1997年ADA建议，1999年WHO评议）

1.糖尿病典型症状+随意血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)

2.空腹血浆葡萄糖(FPG)≥126mg/dl(7.0mmol/L).

3.OGTT试验时，2小时血浆葡萄糖

≥200mg/dl(11.1mmol/L).●糖尿病典型症状：多尿、多饮、不明原因消瘦●空腹的概念：至少8小时未摄取任何热卡食物●具备上述3条的任何一条，而且要在今后的某一天，用3种方法的任何一种再确认，即可诊断75g葡萄糖OGTT（2h血糖值）的相应诊断范围

正常糖耐量（NGT）

140（7.8）200（11.1）糖耐量低减（IGT）

糖尿病

63（3.5）正常110（6.1）126（7.0）空腹血糖受损(IFG)糖尿病

63（3.5）空腹血浆葡萄糖值的相应诊断范围

诊断时应注意除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系空腹指无能量摄入至少8小时随机血糖不能用于诊断IGT和IFG应激状态（感染、创伤、手术等）后应复查血糖糖稳态受损期新标准中划出了一个正常与糖尿病血糖水平间的时期，此时期血糖水平已高于正常，但尚未达糖尿病的诊断水平，称为糖稳态受损期（impairedglucosehomeostasis），包括空腹血糖受损（impairedfastingglucose，IFG）和糖耐量受损（以往称为糖耐量减退或低减，impairedglucosetolerance，IGT）。目前将糖稳态受损期看作任何类型糖尿病均可能经过的由正常人发展至糖尿病患者的移行阶段1mmol/L=18mg/dlWHO血糖指标图示IFGIFG+IGTIGTFPG(mmol/L)2hrPPG(mmol/L)7.06.17.811.1DM5.6糖尿病分型1型糖尿病2型糖尿病妊娠型糖尿病(GDM)其他类型糖尿病[NDDG/WHO1997]a免疫介导，b特发a胰岛素抵抗为主伴分泌不足b胰岛素分泌不足为主伴抵抗1.胰岛细胞功能基因异常2.胰岛素受体基因异常3.胰腺疾病引起4.内分泌疾病相关5.药物或化学制剂所致6.感染7.非常见型免疫调节糖尿病8.其他遗传疾病伴糖尿病糖尿病病因分型与以往的不同1.取消IDDM及NIDDM称法2.保留1型糖尿病及2型糖尿病名称，但用阿拉伯数字1、2代替原来罗马数字Ⅰ及Ⅱ型3.因营养不良或蛋白质缺乏本身导致糖尿病的证据尚不足，故取消营养不良相关糖尿病（MRDM）4.取消了与以往分型中NIDDM相应的2型糖尿病中的肥胖与非肥胖亚型5.保留了妊娠糖尿病但含义不同。新分型包含了以往的妊娠糖尿病及妊娠糖耐量低减两部分于妊娠24～28周时，首先经过口服50克的葡萄糖筛检，若餐后1小时>7.8mmol/L(190mg/dl),必须行75克（100克）口服葡萄糖耐受试验，测出空腹、餐后1小时、2小时及3小时之血糖浓度，若发现其中至少有两项数值高于标准值时(空腹，105mg/dl；餐后1小时，190mg/dl；餐后2小时，165mg/dl；餐后3小时，145mg/dl)，则诊断为妊娠糖尿病。

妊娠糖尿病的诊断检查妊娠糖尿病原本并没有糖尿病的妇女，于怀孕期间发生葡萄糖耐受性异常时，就称为“妊娠糖尿病”，可能引起胎儿先天性畸形、新生儿血糖过低及呼吸窘迫症候群、死胎、羊水过多、早产、孕妇泌尿道感染、头痛等，不但影响胎儿发育，也危害母亲健康，因此怀孕期间检查是否有糖尿病是很重要的。妊娠糖尿病之孕妇有可能在下次怀孕时再发生，如果再次怀孕应及早告知医生并作检验。曾罹患此症之孕妇，中老年后出现糖尿病的机率比正常妇女高，故产后应设法维持适当的理想体重及保持规律的饮食、运动习惯，并定期检验血糖值如何减少糖尿病漏诊率？仅查空腹血糖糖尿病的漏诊率较高指出只要是空腹或随机血糖为正常值上限的人群，均应行OGTT检查建议同时检查空腹及OGTT后2小时血糖值理想调查指南欧洲/中国心脏调查：

仅查FPG糖尿病的漏诊率较高人群比例(%)正常血糖空腹血糖受损糖耐量低减2型糖尿病020406080100OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急诊入院择期入院漏诊漏诊OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急诊入院择期入院020406080100漏诊漏诊人群比例(%)欧洲心脏调查

漏诊2/3中国心脏调查漏诊80％2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相应的细胞功能126mg/dL患糖尿病的年数AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.初发2型糖尿病者胰岛素功能状态分布胰岛素分泌减少；胰岛素敏感（15.9%）两种均有(54%）胰岛素抵抗；胰岛素分泌量正常（28.7%）两者均无（1.5%）Haffneretal.Circulation2000;101:975-980.N=1952.什么是胰岛素抵抗？机体对胰岛素的敏感性降低，也就是胰岛素不能帮助机体组织细胞充分吸收利用血液中的葡萄糖糖尿病实验室检查血液检查口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：可以了解胰岛功能状态糖化血红蛋白：血液中的葡萄糖与血红蛋白A组中的某些特殊部分结合而形成糖基化血红蛋白。反映4—8周前体内血糖的平均水平。参考值：4.16—6.35空腹血糖及餐后血糖的定期检查

尿液检查尿糖：根据尿糖可粗略估计血糖的水平和排糖的多少。观察血糖和尿糖之间的关系尿酮体糖尿病治疗要求达到的目标

1

代谢控制良好（血糖、血脂等）2

保持良好的心理状态，体能状况。3

生活质量优良4

不发生严重的急性并发症（酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性中毒）5延缓慢性并发症的出现，早期发现早期治疗，将其危险性降低至最低程度。6治疗过程中减少低血糖发生，避免严重低血糖。糖尿病现代治疗

宏观上——重于早防早治早治早防避免非遗传因素的影响合理饮食、增加运动加强健康保健知识的宣教定期普查，尽早查出糖代谢异常减轻Ｂ细胞负荷，控制体重控制血糖，综合治疗，整体达标[目的]严格控制血糖及各项代谢异常，减少急、慢性合并症的发生、发展，提高生存质量提倡糖尿病患者自我管理、自我监测血糖糖尿病综合治疗饮食教育运动基础治疗自我监测

模式图降糖药物DM

糖尿病教育的意义

增强人们防病治病的意识，减缓糖尿病的发病速率；

促进健康生活方式，提高生存质量；

合理利用资源，减少不必要的浪费；

改善糖尿病总体控制水平。血糖血脂血压体重糖尿病患者的自我管理管理内容——

学习掌握糖尿病基本知识；

学会自我监测方法，作监测记录；

了解自己血糖变化的特点及影响因素；

学会在特殊情况下，小范围（剂量）调整降糖药；

了解如何定期到医院就诊、检查（一般、特殊）；

了解糖尿病相关疾病的检查和治疗知识。接收能力—知晓率

自控能力—治疗率

自管能力—达标率

看得见的有形的看不见的无形的DM糖尿病患者的自我管理管理目标——

提高糖尿病患者总体控制水平；

提高糖尿病患者自我保护能力，减少上当受骗和不必要的浪费；

提高糖尿病患者的生活质量，减少合并症及相关疾病的危害；

节约能源和经费。价值观是否值得提供满足人体生理需要的各种营养物质纠正代谢紊乱，消除相关症状有利于减轻胰岛Ｂ细胞负荷，保护其功能有利于血糖及其他综合指标的控制有利于促进体重达标

目的饮食治疗是糖尿病治疗的基本措施饮食治疗是整体治疗的基础

重要性饮食治疗饮食治疗按需要提供满足生理活动的营养素—

总热量控制根据病情配给各种营养物质—供能要素比例合理避免单次进餐负荷过多致餐后高血糖—少吃多餐注意降糖药和饮食的相互影响—尽可能定时定量慢性病终身治疗需要良好的饮食习惯—

持之以恒必需营养素维生素无机盐微量元素纤维素蛋白质糖类脂肪供能要素水原则糖尿病的管理：饮食治疗糖尿病的管理：指南的饮食治疗原则脂肪：不超过30%碳水化合物：55%-60%蛋白质：15%-20%碳水化合物含量与糖尿病发病率呈负相关与碳水化合物供能比<55%者相比12%22%碳水化合物供能比在55%~65%之间糖尿病患病率减少碳水化合物供能比在≥65%之间糖尿病患病率减少王德陇：中国居民营养与健康状况调查报告之一2002综合报告：67.中国人体型比不上西方人肥胖我国2型糖尿病患者的平均BMI在24kg/m2左右，而白种人糖尿病患者的平均BMI多超过30kg/m2——引自”中国2型糖尿病防治指南（2007）“糖尿病的运动治疗因人而宜适可而止动静结合贵在坚持

调整心态，调整情趣增强体质，改善代谢异常由弱渐强，从慢到快量时合适，点面均及原则方法目的降糖药应用的分布模式2型糖尿病治疗形式随病程变化Verona研究

单纯饮食治疗

口服降糖药

胰岛素

口服降糖药研制进展特点

种类增加

剂型改进

药理机制更明确

副作用减少

更有利于整体控制达标口服降糖药的分类

胰岛素促泌剂

磺酰脲类

餐时血糖调节剂

胰岛素增敏剂

噻唑烷二酮类

双胍类

糖苷酶抑制剂口服降糖药的作用部位糖苷酶抑制剂

延缓碳水化合物的消化和吸收增加胰岛素分泌磺脲类氯茴苯酸二甲双胍

促进糖酵解抑制肝糖输出IIIIGGGIGGG噻唑烷二酮

促进葡萄糖的利用和贮存NHNHNHNO‖O‖O‖O‖S‖OCH3H3CH3C磺脲类降糖药主结构Tolbutamide(1956)……..Hoechst甲苯磺丁脲Chlorpropamide(1958)…Hoechst氯磺丙脲Tolazamide(1962)………Upjohn1-3-对甲苯磺酰脲Acetohexamide(1962)….Lilly乙酰磺环己脲Gliclazide(1972)……….Servier格列奇特Gliquidone(1975)………Servier格列喹酮Glyburide(1969)………..Hoechst格列本脲Glipizide(1971)…FarmitaliaCarloErba格列吡嗪Glimepiride(1995)…….Hoechst格列美脲磺酰脲类降糖药发展史12SUGlimepiride格列美脲CH3NHNHOOOSNHNH3CH3COONHClH3COOHOOCMeglitinide氯茴苯酸Chlorpropamide甲苯磺丁脲NHNHOOOSH3CCH3Gliclazide格列奇特NHNHOOOSNH3CNateglinide那格列耐NHOCO2HCH3CH3Glipizide格列吡嗪NHNHNHNH3COOOOSNNHNHNHClOCH3OOOOSGlibenclamide格列苯脲Gliquidone格列喹酮NNHNHH3COOOOSH3CCH3ORepaglinide瑞格列耐NHOCH2OC2H5OOHCH3H3CN胰岛素促泌剂磺酰脲类苯甲酸类磺酰脲基团苯酸胺基团KATP通道关闭Ca2+通道关闭休息状态功能状态血糖<3mmol/LDiazoxide二氮嗪磺脲类药物苯氨酸衍生物胰岛B细胞KATP通道和胰岛素释放K+K+ATP

ADP

-70MvKATP通道开放+Ca2+通道开放ATP

ADP

胰岛素释放Ca+Ca+—磺脲药受体(SUR1)Kir6.2细胞膜外侧内侧SURSURSURSURKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2胰岛

细胞KATP通道KATP通道模式图细胞膜KATP通道KATP通道存在于人体多种细胞心肌细胞，骨骼肌细胞，平滑肌细胞脑神经原，外周轴突，内皮细胞KATP通道由2个亚单位组成--有组织特异性

SUR1——Kir6.xSUR2——Kir6.xSUR1在细胞，大脑SUR2A在心肌，骨骼肌SUR2B在平滑肌SUR1Kir6.2SUR2Kir6.2SUR1Kir6.2SUR1Kir6.2SUR2Kir6.2SUR2Kir6.2SUR1Kir6.2

SUR1SUR2A甲苯磺丁脲10nM无作用格列奇特50nM无作用格列吡嗪98nM无作用氯茴苯酸260nM480nM格列苯脲3nM27nM格列美脲3nM3nM磺酰脲类降糖药抑制KATP通道的敏感性磺酰脲类降糖药抑制B细胞和心肌细胞KATP通道的（IC50）敏感性SUR2Kir6.2甲苯磺丁脲格列奇特氯茴苯酸格列苯脲格列美脲苯酸胺基团磺酰脲基团磺酰脲类降糖药第一代SU氯磺丙脲(Diabinese，Chlorpropamide)

1.0g/片，常用剂量：0.1-0.5，1次/日

甲苯磺丁脲(D860，Tolbufimide)

0.5g/片，常用剂量：0.5-1.0，2-3次/日SU与胰岛细胞的特异受体结合，增加葡萄糖刺激的胰岛素释放，增强外周组织胰岛素受体的敏感性，抑制肝脏葡萄糖的输出及对胰岛素的清除，降低血浆中游离脂肪酸的浓度——多种途径降低血糖

已上市药品第二代SU

格列本脲

(优降糖，Glibenclamide)

2.5mg/片，常用剂量：1.25-5mg，1-3次/日

格列齐特（达美康，Gliclazide)

80mg/片，常用剂量：40-80mg，1-3次/日

格列吡嗪(美吡达，Glipizide)

5mg/片，常用剂量：5-10mg，3次/日

格列喹酮(糖适平，Gliqiudone)

30mg/片，常用剂量：30-60mg，2-3次/日

甲磺二冰脲(克糖利，Glibornuride)

25mg/片，常用剂量：12.5-25mg，2-3次/日磺酰脲类降糖药SU

已上市药品，

经胆道排泄瑞易宁—格列吡嗪控释片5mg/片采用推-拉渗透泵（GITS）系统研制达美康MR—格列齐特缓释片30mg/片

采用亲水基质羟丙甲基纤维素包被由格列齐特、二水羟磷酸钙-糊精-麦芽糖组成的复合剂格列赫素—微粒型格列苯脲3.5mg/片为格列苯脲高微粒化制剂，相对利用度提高1.7倍特殊口服降糖药制剂24小时体内药物浓度稳定低血糖发生率低仅需每日服药1次特点新一代磺脲类降糖药格列美脲NHNHNHNO‖O‖O‖O‖S‖OCH3H3CH3C

格列美脲(Glimepiride，亚莫利，迪北

)

1mg/片，2mg/片，常用剂量：1-6mg，1次/日

已上市药品APlacebo-Controlled,RandomizedofGlimepirideinPatientsWithType2DiabetesMellitusforWhomDietTherapyisUnsuccessful多中心临床研究JClinPharmacol1998;38:636-64125个中心249名2型糖尿病人参加研究，随机双盲分为格列美脲组(123名),安慰剂(126名)共治疗22周。22周空腹血糖显示，与对照组比较，格列美脲空腹血糖降低46mg/dl，餐后2h下降72mg/dl，HbA1下降1.4%。安全性良好可能相关不良事件发生率：安慰剂组9%格列美脲组11%格列美脲组最常见不良事件头昏3%，头痛2%无力2%*********************格列美脲和格列本脲双盲对照研究577名2型糖尿病安慰剂清洗3周后随机分组进入双盲随诊后分别调整剂量由小到大格列美脲组

1mg—12mg/d<16mg/d格列本脲组

1.25mg—15mg/d<20mg/d每日1-2次服，随访共40周InUSA(Horm.Metad.Res.1996,28:426-429)格列美脲和格列本脲双盲对照研究(Horm.Metad.Res.1996,28:426-429)Short-termComparisonofonce-versusTwice-DailyAdministrationofGlimepirideInPatientsWithNon-Insulin-insulin-dependentDiabetesMellitusTheAnnalsofPhamacotherapy1997;31:671-676161名2型糖尿病人参加研究100名完成第一阶段双盲研究94名完成后期研究。24小时血糖谱显示，与对照组比较，格列美脲降低血糖作用明确；6mg格列美脲分2次口服与一次口服降糖效果相似。安全性良好Glimepiride,aNewOnce-DailySulfony-LureaRosenstockJetal(DiabetesCare1996,19:1194)417名2型糖尿病患者参加了该次双盲安慰剂对照的药物观察；416名患者进入ITT分析；随机分成5个不同剂量组，每组约79-88人。服用格列美脲8mg/日和16mg/日两个剂量两种剂量，各再分为每日一次服药和两次服药，比较各组疗效。结果显示以上各组在血糖总水平和HbA1c的控制结果相似。服药方便早餐前30分钟服用格列美脲与早餐前即刻服用降糖作用相似可餐时即服不同SU药物与细胞膜KATP通道的结合特点格列本脲对Kir6.2/SUR1和Kir6.2/SUR2A组成的KATP通道均有抑制作用，与SUR1上的140KDa亚单位特异性结合，通过一个磺脲基团和一个苯酸氨基基团与2个SUR1位点相结合，故不易与受体脱离，临床用药后作用持续时间长。体外研究显示，格列本脲可抑制心肌细胞缺氧时开放KATP通道引起的血管扩张，但至今尚无确切证据认为SU类药物与糖尿病的心血管事件有直接关系。格列齐特和D860

仅影响Kir6.2/SUR1组成的KATP通道，胰外作用弱。格列美脲

与SUR1上的65KDa亚单位特异性结合，亲和力强、结合速度快、解离速度也快，药效强，选择性仅对胰岛β细胞ATP依赖性钾通道起作用，对其它细胞几乎没影响，有益于今后减少磺脲类药物潜在的心血管不良事件发生。磺脲类降糖药的优缺点优点：1、品种、剂型多，易于临床医生选择2、降糖效果确实，治疗起效快3、主要增加胰岛细胞胰岛素的Ⅱ项分泌4、易于保持体重，对消瘦糖尿病患者尤为有益缺点：1、直接作用于胰岛细胞，加速其损伤，有继发性失效2、过量易引发低血糖，体重增加3、胰外作用，尚待进一步评价应用磺脲类降糖药的注意点

需在饮食控制和运动的基础上加用SU；

用药剂量应由小至大，切勿过量；

老年患者宜选用作用时间短、作用缓和的品种；

继发或原发SU失效者应尽早改用或伍用胰岛素治疗；

注意与其它药物之间的交互作用；

磺胺类药物过敏者慎用SU类降糖药。副作用：低血糖过敏反应肝功能损害血小板减少胃肠道反应

胰岛素促泌剂瑞格列奈(Repaglinide，诺和龙)

0.5,1mg/片，常用剂量：0.5-2mg，1-3次/日那格列奈(Nateglinide，唐力)

60，120mg/片，常用剂量：120mg，1-3次/日主要副作用为低血糖餐前即服

已上市药品，

经胆道排泄与胰岛细胞的特异受体结合，增加葡萄糖刺激的胰岛素释放，以增强胰岛素的快速分泌为特征，降低餐后血糖作用较明显，95%经胆道排出，代谢产物无活性，低血糖发生率仅为4-5%。

Repaglinideimprovesbloodglucosecontrolinsulphonylurea-naivetype2diabetes

Van-GaalLF;Van-AckerKL;De-LeeuwIHDiabetes-Res-Clin-Pract.2001Sep;53(3):141-8Repaglinide和安慰剂平行，随机双盲10周治疗T2DM的临床研究结果显示：10周后—Repaglinide治疗组HbA(1c)由7.0降至4.9%Hb，较安慰剂组低2.3%Hb；fructosamine由3.8降至3.04mmol/l，……低0.88mmol/l与安慰剂组比：

Repaglinide治疗组空腹血糖多下降3.6mmol/l餐后血糖多下降6.4mmol/l，P均<0.001；空腹胰岛素水平无升高，与基线水平相似。Single-andmultiple-dosepharmacokineticsofrepaglinideinpatientswithtype2diabetesandrenalimpairment

SchumacherS;AbbasiI;WeiseD;etalEur-J-Clin-Pharmacol.2001;57(2):147-52在肾功能异常T2DM中单和多剂量Repaglinide的药代动力学分组及方法：正常肾功能T2DM治疗组：12例Repaglinide用法：2mg，1/日1天轻中度异常肾功能T2DM治疗组：12例2mg，3/日3天重度异常肾功能T2DM治疗组：10例2mg，1/日1天结果显示：轻中度异常肾功能T2DM治疗组与正常肾功能T2DM治疗组单次和多次服用Repaglininde的药代动力学指标无显著性差异；重度异常肾功能T2DM治疗组较正常肾功能T2DM治疗组多次服Repaglininde时，其半衰期延长。无严重低血糖事件发生，轻度低血糖三组发生率相似。

双胍类降糖药

苯乙双胍

(降糖灵，Phenformin)

25mg/片，常用剂量：25-50mg，2-3次/日

二甲双胍

(降糖片，Metformin)

250mg/片，常用剂量：250-500mg，2-3次/日作用机制：抑制葡萄糖在肠道的吸收，增加靶组织对葡萄糖的利用，抑制肝糖的输出，促进组织的无氧糖酵解，增强组织细胞对胰岛素的敏感性。副作用：胃肠道反应，厌食、腹胀或腹泻，应用不当可引起乳酸性酸中毒。

已上市药品胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类

[Thiazolidinediones

]

曲格列酮(Troglitazone)0.1/片，常用剂量：0.1-0.2，2-3次/日

罗格列酮(Rosiglitazone，文迪亚)

4mg/片，常用剂量：4-8mg，1-2次/日

吡格列酮(Pioglitazone，艾汀)

15mg/片，常用剂量：15-30mg，1次/日体重增加、浮肿、低血糖血小板减少、高脂血症副反应

已上市药品过氧化酶增殖体激活受体家族

PPARs的分类及分布

PPARα：常见于肝脏，在肾脏、肠、骨骼肌和脂肪组织亦可见

PPARβ/δ：人体内普遍存在

PPARγ

PPARγ1：脂肪组织、肝脏、心脏、肠、肾脏、胰腺、脾、骨骼肌可见PPARγ2：主要位于脂肪组织PPARγ3：位于脂肪组织，巨噬细胞和结肠上皮WilsonTM,BrownPJ,SternbachDD,HenkeBR.ThePPARs:fromorphanreceptorstodrugdiscovery.JMedChem2000;43:527-550PPARs的临床意义

PPARγ是糖尿病的病理生理基础

PPARγ的不同形态与胰岛素抵抗的轻重程度有关

PPARα与脂肪代谢有关WilsonTM,BrownPJ,SternbachDD,HenkeBR.ThePPARs:fromorphanreceptorstodrugdiscovery.JMedChem2000;43:527-550MoriH,IkegamiH,KawaguchiYetal.ThePro12→AlasubstitutioninPPARγisassociatedwithresistancetodevelopmentofdiabetesinthegeneralpopulation:possibleinvolvementinimpairmentofinsulinsecretioninindividualswithtype2diabetes.Diabetes.2001;50:891-894.噻唑烷二酮类药物

对胰岛素抵抗的影响

↑葡萄糖转运子和葡萄糖摄取

↓血浆FFA

↑胰岛素信号放大作用

↓肝糖输出

↓TNFα

脂肪组织重塑吡格列酮、罗格列酮激活

PPARα、PPARγ1的活性SakamotoJ,KimuraH,MoriyamaSetal.Activationofhumanperoxisomeproliferator-activatedreceptor(PPAR)subtypesbypioglitazone.BiochemBiophysResCommun2000;278:704-711.Foldinduction（PPARγ）Foldinduction（PPARγ）Foldinduction（PPARα）Foldinduction（PPARα）Log[conc.(M)]Log[conc.(M)]PioglitazoneRosiglitazone

PPARγ

PPARα

文迪雅单独及联合治疗可提高b-细胞功能(HOMA分析)-10-505101520

HOMA%B(%units)

4mg8mg二甲双胍

SU

安慰剂4mg8mg2mg4mg

单独治疗

MET联合治疗

SU联合治疗

**********************较基值的显著性Dataonfile:GSK罗格列酮增强纤维溶解-40-30-20-10010203040平均变化(%)p=0.152p=0.428D=-21.8%(95CIs:-37.5,-2.2)p=0.031PAI-1抗原Study127ITTLOCFFreedetal,Diabetologia2000PAI-1活性-40-30-20-10010203040平均变化(%)SUSU+RSGp=0.357p=0.037D=-33.8%(95CIs:-50.5,-11.6)p=0.006盐酸吡格列酮治疗2型糖尿病血脂变化甘油三酯（TG）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）总胆固醇（TC）相对基线变化的百分比**

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p≤0.05ThePioglitazone001StudyGroup.Pioglitazonehydrochloridemonotherapyimprovesglycemiccontrolinthetreatmentofpatients