中药与天然药物新药申报程序和技术要求

中药、天然药物申报程序和技术要求云南省食品药品监督管理局药品注册处蔡丽萍2009年4月16日1主要内容介绍药品注册相关法规明确中药、天然药物申报的程序和一般要求中药注册管理补充规定药品注册现场核查管理规定药品补充申请需注意的问题2药品注册申请药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。3新药申请新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。改剂型但不改变给药途径以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；但靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型国家局会根据情况确定。4仿制药申请仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。5进口药品申请进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。6补充申请

补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。

7再注册申请再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。8中药、天然药物的概念中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。9药品注册中对专利状态的要求申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。药品注册过程中发生专利权纠纷的，按照有关专利的法律法规解决。10药品注册中对专利状态的要求声明（供参考）XX(品种)是我公司自行研制的中药、天然药物×类品种。经检索，本申请中药物、处方、工艺等对他人的专利不构成侵权。本申请人对可能的侵权后果承担全部责任。

申请机构名称（公章）：日期:年月日11药品注册中对专利状态的要求对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。国家食品药品监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。12对申请人提交技术资料和实验数据保密的有关规定药品监督管理部门、相关单位及参与药品注册工作人员，对申请人提交的技术秘密和实验数据负有保密义务。申报企业自身也必须有对产品知识产权的保护意识，包括商标专利、企业秘密、著作权等。13药品注册中对使用文献的要求药品注册所报送的资料引用文献应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。14申报方式两个以上单位共同作为申请人的，应当向其中药品生产企业所在地的省局提出申请；申请人均为药品生产企业的，应当向申请生产制剂的药品生产企业所在地的省局提出申请；申请人均不是药品生产企业的，应当向样品试制现场所在地的省局提出申请。15申报方式多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请；需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，只能由一个单位生产。16药物临床前研究为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究。17提交新药注册申请前需注意的问题1、有同品种上市的，不受理其注册申请；2、国家已批准的新药同品种有新药保护期、过渡期或监测期的，不受理其注册申请；3、申报生产的药品应当与《药品生产许可证》中载明的生产范围一致，否则，不予受理；18提交新药注册申请前需注意的问题4、除新建药品生产企业或新建车间外，申报生产的新药应当与GMP证书中载明的生产范围一致，否则，不予受理；5、申请注册的药品，其药物、处方或工艺涉及专利保护的，只能在该专利期满前2年内提出注册申请，否则，不予受理。19中药新药的研究应注意的问题：中药新药的研制应当符合中医药理论，注重临床实践基础，具有临床应用价值，保证中药的安全有效和质量稳定均一，保障中药材来源的稳定和资源的可持续利用，并应关注对环境保护等因素的影响。20中药、天然药物立题时应注意的问题：以中药申请注册，其立题应符合我国传统医药理论，具有一定的临床实践基础，按拟定的功能主治进行相关的安全性、有效性和质量可控性研究。以天然药物申请注册，其立题则应当符合现代医药理论，或具有临床依据；其中复方制剂还应当提供充分的实验数据支持组方（包括非临床和临床）的合理性，在临床前需提供各不同配伍及配比制剂的工艺及安全性研究资料，以便进行临床组方合理性研究，并按拟定的适应症进行相关的安全性、有效性和质量可控性研究。21制定中药、天然药物质量标准应注意的问题：应当明确处方组成、药材基原、药材产地及药材前处理（包括炮制）、提取、分离、纯化、制剂等工艺，明确关键工艺参数，并将以上内容列入质量标准。如含有无法定标准的中药材，应单独建立质量标准；无法定标准的有效部位和有效成分，应单独建立质量标准，并按照相应的注册分类提供研究资料；中药提取物应建立可控的质量标准，并附于制剂质量标准之后。22中药申请可减免药效学和临床资料（可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产）的情况：来源于古代经典名方的中药复方制剂，并同时具备以下条件：1．处方中不含毒性药材或配伍禁忌；2．处方中药味均有法定标准，且用量不超过法定标准的推荐量；3．生产工艺与传统工艺基本一致；4．给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；

23中药申请可减免药效学和临床资料（可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产）的情况：5．功能主治与古代医籍记载一致；6．适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群；7.有长期广泛的人用史或有文献可查，至今仍为临床医师所习用；8、临床应用确有疗效，有明显的优势和特色。24关于改剂型对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。25民族药注册申报的相关规定藏药、维药、蒙药等民族药的注册申报可参照《中药注册管理补充规定》执行。民族药的研制应符合民族医药理论，其申请生产的企业应具备相应的民族药专业人员、生产条件和能力，其审评应组织相关的民族药方面的专家进行。26新药注册申报资料申请临床研究：《药品注册申请表》《药品研制情况申报表》申报资料目录按项目编号排列的申报资料（送资料项目1～4、7～31）27在完成临床前研究后，申请新药临床试验的申报程序28新药注册申报资料申请生产：《药品注册申请表》《药品研制情况核查报告表》《药品研制情况申报表》药物临床研究批件中国生物制品检定所对照品原材料回执单申报资料目录按项目编号排列的临床研究资料（1～33以及其他变更和补充的资料，并详细说明变更的理由和依据）。29在完成临床试验后，申请新药证书及生产的申报程序30药品注册申报资料的提交药品注册申报资料应当一次性提交，药品注册申请受理后不得自行补充新的技术资料；进入特殊审批程序的注册申请或者涉及药品安全性的新发现，以及按要求补充资料的除外。申请人认为必须补充新的技术资料的，应当撤回其药品注册申请。申请人重新申报的，应当符合本办法有关规定且尚无同品种进入新药监测期。31有下列情形之一的，国家局不予批准（一）不同申请人提交的研究资料、数据相同或者雷同，且无正当理由的；（二）在注册过程中发现申报资料不真实，申请人不能证明其申报资料真实的；（三）研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的；（四）申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的；32有下列情形之一的，国家局不予批准（五）未能在规定的时限内补充资料的；（六）原料药来源不符合规定的；（七）生产现场检查或者样品检验结果不符合规定的；（八）法律法规规定的不应当批准的其他情形。33关于复审申请人对国家食品药品监督管理局作出的不予批准决定有异议的，可以在收到不予批准的通知之日起60日内填写《药品注册复审申请表》，向国家食品药品监督管理局提出复审申请并说明复审理由。复审的内容仅限于原申请事项及原申报资料。34实行特殊审批的中药、天然药（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂（即中药1、2类）（二）运用新的中医理论研究成果组方且采用新的治法治则的中药复方制剂；（三）未在国家中成药标准中收载的主治范围（适应症）的新的中药复方制剂；35实行特殊审批的中药、天然药另外，就是治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药及治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

36临床试验的例数药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于本办法附件规定的最低临床试验病例数。罕见病、特殊病种等情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，应当在申请临床试验时提出，并经国家食品药品监督管理局审查批准。37申请人在临床试验前如何备案申请人在药物临床试验实施前，应当将备案说明、临床批件、已签署的试验方案、CRF、主要研究单位名单、知情同意书、伦理批件、伦理名单、申请人的三证报送国家局行政受理服务中心备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省局。38药物临床批件的有效期临床批件的有效期是3年。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。申请人完成临床试验后，应当向国家局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。

39药物临床试验新药临床试验可分阶段进行。阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验，通过分阶段的临床试验，可降低申报单位的风险。40申请减免临床试验由于中药、天然药物的多样性和复杂性，在申报时，应当结合具体品种的特点进行必要的相应研究。如果减免试验，应当充分说明理由，在申请临床试验时提出，并经国家局审查批准。41注册申报样品的试制申报新药临床试验的样品可以在研究机构制备，省局受理后会对研制情况和原始资料进行现场核查。临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程应当严格执行GMP（不一定要通过认证），药品的质量由申请人负责。申报新药生产的样品应当在取得GMP认证的车间生产（新开办药品生产企业、新建车间或新增剂型的，其样品生产过程应当符合GMP的要求）。42新药监测期国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。43新药监测期除《药品注册管理办法》规定以外，还可以获得监测期的中药情形：已上市中药、天然药物制剂进行重大工艺改进，使安全性、有效性或资源利益率明显提高，将设定3年监测期。若该品种为非独家生产品种，为区别未进行重大工艺改进的品种，视情况予以特殊标记。44仿制药仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。基本原则：等同性（药学等效、生物学等效）、可替代性、择优性。45仿制药的技术评价要求强调药学等效性（仿制过程其实是保证所研究产品与上市产品质量等同的过程）目的：研究并生产出具有相同临床价值的替代药品。原料药：理化性质的一致性；杂质种类和限度的一致性。制剂：处方工艺、杂质种类和限度的一致性；注意非常规制剂的质量等同。46仿制药的基本特点被仿制药品经过系统评价，具有较全面的安全、有效性信息；通过“药学等效”“生物学等效”的措施，实现安全性、有效性信息的桥接，进而实现“替代”；通过工艺验证可保证相应规模生产工艺的耐用性和重现性，使产品质量保持一致性。47仿制前应考虑的因素：市场因素：1、目标市场：发病率、发病趋势、市场容量、药物再评价情况、不良反应发生率；2、目标市场概况：国际市场、国内市场、相同产品、同类产品、销售趋势。48仿制前应考虑的因素：技术因素：1、项目所处阶段和地位：作用机制、立题的合理性、疗效、安全性、剂型；2、国内外研发现状：申报数量、正在研发的厂家、技术标准（药典、国标、试行）3、研究文献：药学、主要药效学、一般药理、毒理、临床研究资料；4、技术实现模式：与自身研发能力的适应性、技术实现模式选择、与技术战略的匹配性。49仿制药的研发应注意的四个问题：生产工艺的研究和确立质量研究和质量标准的建立参比制剂的选择药学无法确认一致的应进行系统研究50仿制药的标准对中药注册9仿制药应与被仿制品种一致，必要时应当提高质量标准。51仿制药注册的关键可规模化的生产工艺和严格的质控措施是仿制药注册的关键。52对申请人资质的要求：持有《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。

新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型，在取得载明相应生产范围的《药品生产许可证》后，可以提出药品注册申请。53仿制药的申报限制

新药监测期、新药临床公告、新药保护期、新药过渡期以及中药品种保护期内的品种；在中国专利期满前两年以前提出的申请；专项限制（例如含马兜铃酸等禁用药材的中药，含PPA、盐酸曲马多等的品种，处于标准提高过程中的一些中西药复方品种，3年或者5年内重新申请的曾被依法撤销了批准文号的品种）；正式授予国家保密的品种等。54申请仿制药（中药、天然药物注射剂等需进行临床试验的除外）：《药品注册申请表》《药品研制情况申报表》申报资料目录按项目编号排列的申报资料（报送资料项目2～8、12、15～18）55仿制药注册申请流程56中药9类（仿制药）的临床试验：仿制药视情况需要，进行不少于100对的临床试验。完成临床试验后，将临床资料直接报送国家局药品审评中心。57中药、天然药物注册应注意的问题1、原料药的合法来源（1）申报单位有原料药批准文号或自己有提取能力提取原料药的，可仅提供药材购买发票和自检报告。（2）申报单位自己无提取能力的，可委托其他有提取能力的药品生产企业提取，但须提供委托提取合同原件及受委托单位的证明性文件。58中药、天然药物注册应注意的问题（3）直接向原料药生产企业购买已取得药品批准文号原料药的，需提供下列文件：①原料药生产企业的合法登记文件:《药品生产许可证》、《药品GMP证书》、营业执照；②原料药的批准证明文件：如《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发药品批准文号的文件等。③原料药的质量标准及原料药出厂检验报告（检验标准应与提供的标准一致）；④购货发票。原料药属于赠送的，应提供原料药生产企业出具的相关证明；⑤购销合同或供货协议复印件。59中药、天然药物注册应注意的问题2、中药品种保护状态查询：申请仿制药，申请人需提供近1个月内从国家中药品种保护委员会办公室网站（）有关查询页面打印的同品种中药保护状态查询单60中药、天然药物注册应注意的问题3、委托试验的应提供申请人与被委托机构的合同书，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明；4、中药未公开处方的合法来源仿制未公开处方的中药，申请人应注明其完整处方来源，并提供相应证明。61对申报资料的其它要求：1．证明性文件包括：企业法人营业执照、事业单位法人登记证、药品生产企业许可证、生产质量管理规范认证书和药包材注册证的复印件；对他人专利不构成侵权的保证书、专利查询单和商标注册查询单。62对申报资料的其它要求：2．申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等，应当与被委托方签订合同。申请人应当对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。63对申报资料的其它要求：3．委托合同和该机构登记证明有有关证明文件附于该项试验资料之后。4．资料中所需照片应按需要附彩色或黑白照片。5．临床总结资料需由临床负责单位盖章。临床分总结应由临床参加单位分别盖章。64对申报资料的形式要求：1．申报资料按《药品注册管理办法》附件一规定的资料顺序编号。2．使用A4纸张，4号～5号宋字体打印。3．申报资料：按“3＋1”套报送，其中3份全套原件，1份综述资料复印件，5份申请表。每项资料单独装订一册，整套资料按套装入档案袋，贴上已正确填写内容的资料档案袋标签。65申报资料封面样稿（供参考）注册分类：中药、天然药物第1类资料项目编号2-14药品名称：XXXXX资料项目名称：质量研究工作的试验资料及文献资料

研究机构名称：（加盖公章）研究机构主要研究者姓名：（签名）试验者姓名：试验起止日期：原始资料的保存地点：联系人：联系人电话：联系地址：邮编：

申请机构名称：XXXX(公章)66非处方药

属于以下情况的，申请人可以在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项，符合非处方药有关规定的，按照非处方药审批和管理；不符合非处方药有关规定的，按照处方药审批和管理。（一）经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品；（二）使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。67药品的再注册药品的再注册，是指对药品批准证明文件有效期满后继续生产的审批过程。国家药品监督管理局核发的药品批准文号的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。

68药品的再注册（一）条件1．在规定时间内提出再注册申请的；2．完成国家食品药品监督管理局批准上市时提出的有关要求的；3．按照要求完成IV期临床试验的；4．按照规定进行药品不良反应监测的；5．经国家食品药品监督管理局再评价不属于淘汰品种的；69药品的再注册6．按照《药品管理法》的规定不属于撤销药品批准证明文件的；7．具备《药品管理法》规定的生产条件的；8．按规定履行监测期责任的；9．办理药品注册申请事务的人员应当是药品注册专员或相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求。70药品的再注册申请人需提交如下纸质申报资料：1．证明性文件：（1）药品批准证明文件及药品监督管理部门批准变更的文件；（2）《药品生产许可证》复印件；（3）营业执照复印件；（4）《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；（5）《药品注册证》原件。71药品的再注册2．五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况应当作出说明。3．五年内药品临床使用情况及不良反应情况总结。72药品的再注册4．有下列情形的，应当提供相应资料或者说明：（1）药品批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供工作完成后的总结报告，并附相应资料；（2）需要进行IV期临床试验的，应当提供IV期临床试验总结报告；（3）有新药监测期的药品，应当提供监测情况报告。73药品的再注册5．提供药品处方、生产工艺、药品标准。凡药品处方、生产工艺、药品标准与上次注册内容有改变的，应当指出具体改变内容，并提供批准证明文件。6．生产药品制剂所用原料药的来源。改变原料药来源的，应当提供批准证明文件。7．药品最小销售单元的现行包装、标签和说明书实样。74药品的再注册注册申请报送资料要求：1套完整申报资料，药品再注册申请表2份。注意：每项资料单独装订一册；核对电子文档和纸质文档的数据核对码一致。75药品补充申请需要进行注册检验的补充申请事项:1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。5.变更药品规格。6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.改变影响药品质量的生产工艺。8.修改药品注册标准。9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。76药品补充申请

需要进行注册检验的补充申请事项:

10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。12.新药的技术转让。20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。

77药品补充申请需要进行注册检验的补充申请事项:21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。（仅抽1批样）78药品补充申请必要时，需进行临床试验的补充申请包括：1、增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。2、变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。3、变更药品规格。如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项4的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。79药品补充申请必要时，需进行临床试验的补充申请包括：4、改变影响药品质量的生产工艺（中药改变药用物质基础）。5、替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。6、其他。80药品补充申请变更药品规格，应当符合以下要求：（1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则；（2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量；（3）如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项4的要求提供相应资料，必要时进行临床试验；81药品补充申请(变更药品规格)

申请人需提交如下纸质申请资料：《药品补充申请表》申请资料目录按项目编号排列的申请资料1．药品批准证明文件及其附件的复印件；2．证明性文件：申请人应当提供《药品生产许可证》、营业执照、法人登记证、《药品生产质量管理规范》认证证书、药包材注册证复印件；82药品补充申请(变更药品规格)申请人需提交如下纸质申请资料：

3．修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明；4．修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明；5．药学研究资料：83药品补充申请(变更药品规格)对申请资料的要求：1．申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等，应当与被委托方签订合同。申请人应当对申请资料中的药物研究数据的真实性负责；2．委托合同和该机构合法登记证明有关证明文件附于该项试验资料之后；84药品补充申请(变更药品规格)3．报送的资料应当完整、规范，数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本；4．资料中所需照片应按需要附彩色或黑白照片。85药品补充申请对申请资料的形式审查要求：（1）申请资料按《药品注册管理办法》附件四的资料顺序编号；（2）使用A4纸张，4号～5号宋字体打印；（3）每项资料单独装订一册，整套资料按套装入档案袋，贴上已正确填写内容的资料档案袋标签；86药品补充申请对申请资料的形式审查要求：（4）申请资料排列顺序：技术资料目录、按项目编号排列的技术资料；（5）注册申请报送资料要求：3套完整申请资料（2套原件，1套复印件），药品补充申请表3份，药品研制现场考核报告表3份（所有表格放入第1套原件中）。87药品补充申请应注意的问题：1、原质量标准欠完善的应研究提高质量可控性；2、中药质量是否基本可控的判断要点；３、稳定性考察项目应关注质量标准的可控性要求；４、应关注研究资料的完整性。88药品补充申请

另外，针对补充申请事项，提供变更的理由或依据应具有合理性。有时变更的理由也需要提供研究资料进行评估。89药品补充申请对于每一项补充申请，申请人在提交补充申请事项前，都应本着其申报品种符合“安全、有效、质量可控”的原则，从技术角度充分考虑申报事项能否符合要求。在申请时提供研究充分的申报资料，以提高申报事项成功通过审评审批的可能性。90药品试行标准转正