恶性黑色素瘤2

恶性黑色素瘤生物治疗进展任秀宝

天津医科大学附属肿瘤医院生物治疗科恶性黑色素瘤黑色素细胞的恶性肿瘤。在美国，每年约有69,000例新发病例。在中国，发病率为1/10,000,000，每年新诊断患者约20,000例。近年来，发病率迅速增长。具有高死亡风险的皮肤癌。目前恶黑的治疗方法根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。

多种治疗方法可选用：外科手术化学治疗

放射治疗免疫治疗免疫治疗应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力。免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应用。对于大多数IV期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。

目前应用的免疫治疗方法细胞因子:IL-2和

IFNalfa-2b—

最常用。

分子靶向治疗

—发展迅速。过继性细胞治疗和疫苗

—正在研究中。IL-2大剂量IL-2(HDIL-2):1998年FDA批准应用于恶性黑色素瘤。ORR–12-21%。毒副作用大–发热,寒战,低血压等。Interferonalfa-2b已被

FDA批准。用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。高剂量IFN-alfa-2b（HDI）E1684287HDIvs对照1984-1990E1690642HDIvsLDIvs对照1991-1995E1694880GM2疫苗(GMK)vsHDI1996-1999E16971420HDI(1week)vs对照1998-2014

ECOG/Intergroup

III期随机试验HDI:较对照组和GMK组RFS和OS延长。E1684和E1690试验表明HDI较对照组可显著延长RFS。Meta分析表明IFN治疗对提高RFS具有显著优势。

(HR=0.84；95%CI=0.77-0.92；P=.0001)生物化疗生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。生物化疗Vs化疗Oncology(WillistonPark).2009,23(6):488–496.

Meta分析:生物化疗是否优于化疗?Meta分析：包括2621名患者的18个临床试验。IvesNJ,etal.JClinOncol,25:5426-5434,2007.

生物化疗可提高PRR,但OS无获益。部分反应率

(PRR)总生存期

(OS)ASCO主题2009:恶黑治疗进入个体化靶向治疗的时代。2010:靶向药物显示出了生存优势。最新进展分子靶向治疗B-Raf抑制剂–索拉非尼,PLX4032c-Kit靶向治疗–伊马替尼血管生成抑制剂–贝伐单抗抗CTLA-4抗体–Ipilimumab,TremelimumabBcl-2反义核苷酸–Oblimersen

过继性细胞治疗疫苗索拉非尼IntJOncol.2009Jun;34(6):1481-9.联合化疗药物达卡巴嗪/替莫唑胺Ⅱ期卡铂/紫杉醇Ⅲ期（E2603）OSⅢ期PFS

一线

二线索拉非尼+达卡巴嗪安慰剂+达卡巴嗪中位PFS21.1w11.7wHR,0.665P=0.068中位TTP21.1w11.7wHR,0.619P=0.039OS45.651.3HR,1.002P=0.927Ⅱ期:索拉非尼+达卡巴嗪Vs达卡巴嗪索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延长OS无优势。JClinOncol.2009Jun10;27(17):2823-30Ⅲ期:索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗Ⅲ期一线治疗(E2603)A组卡铂AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.安慰剂2tabletsp.o.,bidQ3weeks×10cyclesB组卡铂AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.索拉非尼400mgp.o.,bidQ3weeks×10cycles紫杉醇+卡铂±索拉非尼N=823

C/P/SC/POS11.1m11.3m中位PFS4.9m4.1mRR18%16%P>0.05forallcomparisonsJClinOncol.28:15s,2010(suppl;abstr8511).PLX4032PLX4032Ⅰ期临床试验:V600EBRAF突变为治疗靶点。

PLX4032显示了对于V600EBRAF突变的肿瘤具有抗瘤活性。9例达到部分缓解

肝脏、肺脏以及骨转移灶消退许多患者症状缓解表明V600EBRAF是一个有效的治疗靶点。ASCO,2009,abstract#9000甲磺酸伊马替尼的Ⅱ期试验21%的肿瘤存在KIT的突变或扩增。ASCO,2009,abstract#9001Ⅱ期:替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗中位随访时间:14.1个月。12个月内的疾病稳定率(CR,PR,SD):52%。RR:16.1%.中位反应时间:5个月。PFS:4.2个月。OS:9.3个月。BRAF野生型患者反应率和OS显著提高。毒副作用较小。ASCO,2010,abstract#8521白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者ASCO,2009,abstract#9061

初步的结果表明:–白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。–安全性好。–由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。Ⅱ期:贝伐单抗与高剂量IFN联合PR:61例治疗212周SD:5例(>24周)(30–1