动脉粥样硬化治疗的探索与展望

动脉粥样硬化治疗

的探索与展望

目录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转斑块？常规剂量的他汀可否逆转斑块？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨动脉粥样硬化发病机制的探索炎症学说

Virchow1856年发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。脂质浸润学说Virchow1863年AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。氧化学说

Steinberg1973年是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节损伤应答学说

Ross1976年各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰

LDLPDGF

FGF

M-CSF

EF-1细胞增殖、退化MCP-1穿透细胞膜VCAM-1ICAM-1粘附SR-ALDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用MiyazakiAetal.BiochimBiophysActa.1992;1126(1):73-80.内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(10A):23S-27S.动脉粥样硬化斑块的不定时破裂

──动脉粥样硬化真正的危害内皮功能受损是启动因素LDL-C是重要致病因子炎症反应和氧化应激参与致病全过程LDL和HDL代谢与动脉粥样硬化形成apoA-1NEnglJMed2007;356:1304-1316CEPTLPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白胆固醇逆向转运：LDL-C与HDL-C治疗策略研究

降低LDL-C和升高HDL-C，使不稳定斑块过渡到稳定斑块---逆转斑块？无动脉粥样硬化的动脉内膜中膜外膜管腔巨噬细胞淋巴细胞纤维帽“易损”斑块脂质群纤维帽薄脂质群大炎性细胞多平滑肌细胞少纤维帽厚脂质群小炎性细胞少细胞外间质密集↓血管紧张素Ⅱ↓胰岛素抵抗？↓氧化应激？↓血压SirtoriCR,FumagalliR.Atherosclerosis.2006May;186(1):1-11.目录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转斑块呢？常规剂量的他汀可否逆转斑块呢？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响治疗后血脂水平的变化

*P<0.001vs普伐他汀-50-40-30-20-10010阿托伐他汀80mg自基线变化的百分比(%)TC-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*

2.9-20.0*TGHDL-C普伐他汀40mgLDL-CHDL-CAmJCardiaol2005REVERSAL治疗后斑块总体积(TAV)的变化阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P<0.02与基线相比p=0.98与基线比p=0.001斑块体积变化(TAV)，%进展逆转AmJCardiaol2005REVERSAL强降LDL-C和弱升HDL-C稳定斑块无进展apoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白REVERSAL+2.9%-46.3%调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响PERISCOPE

ComparisonofPioglitazonevs.GlimepirideonProgressionofCoronaryAtherosclerosisinPatientswithType2DiabetesStephenJ.NichollsMBBSPhD,KathyWolskiMPH,RichardNestoMD,

StuartKupferMD,AlfonsoPerezMD,HoracioJureMD,RobertDeLarochellièreMD,CezarS.StaniloaeMD,KretonMavromatisMD,JacquelineSawMD,BoHuPhD,A.MichaelLincoffMD,

andE.MuratTuzcuMDforthePERISCOPEInvestigators*

StevenE.NissenMDStevenE.Nissen2008ACCPERISCOPE在II型糖尿病患者中吡格列酮和格列美脲对冠状动脉粥样硬化进展的作用方法II型糖尿病患者有血管造影的指征基线时使用IVUS测定粥样斑块体积543患者随机进入格列美脲1-4mg组或者比格列酮15-45mg，然后在16周内滴定到最大耐受剂量.18个月后,360名患者进行了再次IVUS检查.StevenE.Nissen2008ACCPERISCOPE生化指标变化P<0.001P=0.69HDL-cholesterolLDL-cholesterol4.1%16.0%-15.3%0.6%Triglycerides6.9%6.6%hsC-reactiveProtein-18.0%-44.9%P<0.001P<0.001PERISCOPE粥样斑块体积百分比的变化(%)P<0.001P=0.44P=0.002一级疗效参数StevenE.Nissen2008ACCPERISCOPE格列美脲比格列酮适度升高HDL-C只能阻断斑块的进展，未能逆转斑块apoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白PERISCOPE+16%调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响20Torcetrapib升高HDL-C却未带来理想的获益研究人群干预措施指标HDL-C（vs.对照组）显著逆转斑块/减少心血管事件ILLUSTRATE冠心病Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐IVUS↑61%XRADIANCEFHTorcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑51.9%XRADIANCE混合性高脂血症Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐CIMT

↑54.4%XILLUMINATECHD或等危症（2型DM）Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐主要心血管事件↑72.1%XNEJM2007；NEJM2007；AHA/ACC2007年会；NEJM2007Torcetrapib显著升高HDL-C(↑72.1%)

主要终点事件风险未降反增1009896949290090180270360450540630720810未发生事件的患者比例(%)*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛HazardRatio1.25P=0.001阿托伐他汀事件数:373Torcetrapib/阿托伐他汀事件数：464随机分组后时间（天）Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22↑25%过度升高HDL-CapoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白ILLUSTRATE+61%主要终点事件反而增加调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响A

Study

To

Evaluatetheeffectof

Rosuvastatin

On

Intravascular

ultrasound-Derived

coronaryatheromaburden血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究Reference:NissenSetal.Effectofveryhigh-intensitystatintherapyonregressionofcoronaryatherosclerosis.TheASTEROIDtrial.JAMA2006;295(13):1556-1565.

瑞舒伐他汀

40mg(n=349IVUS检查)入选患者血管造影确诊

CAD的患者目标冠状动脉：

-管腔直径减少≤50％

-病变节段≥40mm对胆固醇水平无特殊要求≥18岁随访周:血脂

血脂

耐受性IVUS

血脂

耐受性y血脂

耐受性耐受性耐受性

1–62031342653965276587899110104入选条件评价AStudyToevaluatetheEffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound-DerivedcoronaryatheromaburdenCAD=冠状动脉疾病;

PCI=经皮冠脉介入;IVUS=血管腔内超声

IVUSASTEROID:研究设计JAMA2006;295:1555–1565Percentagechange#inLDL-C,HDL-C,TC&LDL-C/HDL-CRatioLDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;HDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;TC=totalcholesterol#fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapy;*p<0.001-53%+14.7%-34%***-59%*Ref:NissenSetal.JAMA2006;295:e-publicationaheadofprintASTEROIDPercentagechange#inotherlipidandlipoproteinlevelsMeanchange(%)frombaselinePvaluenonHDL-C-47<0.001TG-15<0.001ApoB-42<0.001ApoA1+9<0.001ApoB/ApoA1-46<0.001nonHDL-C=non-high-densitylipoproteincholesterol;TG=triglycerides;Apo=apolipoprotein;#

fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapyASTEROID终点分析：

动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数变化*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数自基线变化的百分比

(%)-0.79%*Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.LDL-C(mg/dL)130.4--60.8:-53.2%HDL-C(mg/dL)

43.1--49.0:+14.7%ASTEROIDASTEROID研究中采用IVUS显示瑞舒伐他汀治疗的动脉粥样硬化病变减退的实例图像由Cleveland临床血管内超声中心实验室授权REVERSAL与ASTEROID血脂比较-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基线变化的百分比(%)-53%14.7%2.9%**REVERSAL–阿托伐他汀80mgASTEROID–瑞舒伐他汀40mgREVERSAL研究阿托伐他汀组阻止斑块的进展（与基线相比没有统计学差异）ASTEROID研究瑞舒伐他汀组逆转了斑块的进展（与基线相比斑块体积显著缩小）-46.3%强降LDL-C和适度升高HDL-C逆转斑块LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶ASTEROID-53%+14.7%+9%目录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨COSMOS研究

冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声

测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用

COronary

atheroscerosisStudy

Measuring

effects

Of

rosuvastatin评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响采用血管内超声(IVUS)测定斑块体积的进展瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.COSMOS：研究设计患者(n~200)20–75岁CHD,等待行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治疗:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L访视:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂质/hsCRPIVUS/CAG脂质hsCRP脂质脂质脂质hsCRP脂质脂质CHD=冠心病;CAG=冠状血管造影;PCI=经皮冠状介入治疗;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TC=总胆固醇;IVUS=血管内超声;hsCRP=高敏C反应蛋白所有访视均评价耐受性