盐酸决奈达隆片中文说明书

Multaq(决奈达隆，dronedarone)片使用说明书2009年12版批准日期：美国FDA，2009年7月1日欧盟EMEA2009年12月16日；公司：Sanofi-aventis1.适应证：决奈达隆是抗心律失常药物，适用于阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)患者，减低住院风险，近期AF/AFL发作和伴心血管风险因子患者(即年龄>70、高血压、糖尿病、既往心血管意外、左心房直径≥50mm或左心室射血分数[LVEF]<40%)，窦性心律或心律可复律的患者。2剂量和用法：每天2次，早和晚餐各1片400mg。3禁忌证：1.心衰类别IV或最近失代偿症状性心衰；2.II-或III-度房室(AV)阻断或病态窦房结综合征(除使用功能性心脏起搏器)；3.心动过缓<50bpm；4.同时用强CYP3A抑制剂；5.同时用延长QT间隔及可诱发尖端扭转型室性心动过速(TorsadedePointes)药物和草药；6.QTcBazett间隔()≥500ms；7.严重肝损伤；8.妊娠；9.哺乳母亲。6不良反应

在说明书中任何处描述担忧下列安全性：1)新心衰或心衰恶化[见警告和注意事项(5.1)]2)钾消耗利尿药的低钾血症和低镁血症[见警告和注意事项(5.2)]3)QT延长[见警告和注意事项(5.3)]在AF或AFL患者每天2次400mg决奈达隆的安全性评价是基于5项安慰剂对照研究，ATHENA，EURIDIS，ADONIS，ERATO和DAFNE。这些研究中，总共6285例患者被随机化和治疗，3282例患者用MULTAQ400mg每天2次，和2875例用安慰剂。跨研究平均暴露为12个月。ATHENA最长随访为30个月。在临床试验中，因为不良反应过早停药，决奈达隆-治疗患者发生11.8%和安慰剂-治疗组7.7%。用MULTAQ治疗停药的最常见原因是胃肠道疾患(3.2%相比安慰剂组)和QT延长(1.5%相比安慰剂组0.5%)。在5项研究用MULTAQ每天2次400mg观察到最频不良反应为腹泻、恶心、腹痛、呕吐和虚弱。表1显示在AF或AFL患者用决奈达隆每天2次400mg比用安慰剂更常见不良反应，按系统器官类别和频度下降顺序列出。表2列举不良实验室和ECG效应。用MULTAQ治疗患者还曾报道发生率低于1%的光敏反应和味觉异常。用MULTAQ每天2次400mg报道下列实验数据/ECG参数。人口统计因子例如性别或年龄对治疗出现不良事件的评估未提示任何特殊子组不良事件过多。12临床药理学12.1作用机制决奈达隆的作用机制未知。决奈达隆有抗心律失常性质属于所有四种Vaughan-Williams类别，但这些活动各自对临床效应的贡献不知道。14临床研究14.1ATHENA研究

ATHENA是一项多中心，多国，双盲，和随机化安慰剂-对照研究of决奈达隆在4628例有AF/AFL最近史在窦性心律或将被转换为窦性心律的患者。研究的目的是确定是否决奈达隆能延缓任何原因死亡或住院对心血管原因.起初患者是70岁，或<70岁至少有1种风险因子(包括高血压、糖尿病、既往脑血管意外、左心房直径50mm或LVEF<0.40)。纳入标准是以后变成患者是75岁，或70岁有至少1种风险因子。既往6个月内患者必须同时有AF/AFL和窦性心律记录。在随机化时患者可能曾有AF/AFL或窦性心律，但患者不是窦性心律期望被或电学上或在抗凝后化学上转化为正常窦性心律。受试者被随机化和治疗长达30个月(随访中位：22个月)并且给予每天2次MULTAQ400mg(2301例患者)或安慰剂(2327例患者),除了常规治疗对心血管病包括β-阻滞剂(71%),ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)(69%),地高辛(14%),钙拮抗剂(14%),他汀类药物(39%),口服抗凝药(60%),阿司匹林(44%),其它慢性抗血小板治疗(6%)和利尿药(54%)。研究的主要终点是对心血管原因或任何原因死亡的至首次住院时间、至任何原因死亡时间、对心血管原因至首次住院时间、和至心血管死亡时间和还探讨了至所有死亡原因时间。患者年龄范围从23至97岁；42%为75岁或以上。47%患者是女性和大多数是高加索人(89%)。纳入患者中约71%无心衰史。中位射血分数为60%。29%患者有心衰，大多数NYHA类别II(17%)。大多数有高血压(86%)和结构性心脏病(60%)。表3中显示结果。当与安慰剂比较时MULTAQ减低心血管住院或任何原因死亡的组合终点24.2%。这个差别是完全归因于其对心血管住院的效应，主要是与AF相关住院。表3中显示其它终点，任何原因死亡和对心血管原因首次住院。次要终点计数某种特殊类型所有首次事件，它们是或不是在某种不同类型事件前。

在图1中显示至首次事件时间的Kaplan-Meier累计发生率曲线。早期事件曲线分开和在随访30个月期间继续分离。

图2：按照被选择基线特征：首次心血管住院或任何原因死亡的相对风险(MULTAQ相比安慰剂)估算值与95%可信区间.

14.2EURIDIS和ADONIS研究

在EURIDIS和ADONIS研究中，总共1237例窦性心律有既往AF或AFL发作的患者在门诊情况下被随机化和用或MULTAQ400mg每天2次(n=828)或安慰剂(n=409)在常规治疗顶部治疗(包括口服抗凝剂、β-阻滞剂、ACE抑制剂或ARBs、慢性抗血小板药、利尿药、他汀类、地高辛、和钙通道阻滞剂)。患者至少有有1个ECG-记录AF/AFL发作纳入研究前3个月期间但是在窦性心律至少1个小时。患者年龄范围从20至88岁，大多数是高加索人(97%)，男性(70%)患者。最常见同时患倍为高血压(56.8%)和结构性心脏病(41.5%)，包括冠状动脉疾病(21.8%)。患者随访共12个月。从EURIDIS和ADONIS合并资料以及在个别试验中，决奈达隆延缓至AF/AFL首次复发时间(主要终点)，在12个月研究期间减低首次AF/AFL复发时间约25%，在12个月时绝对复发率差别约11%。14.3ANDROMEDA研究(在有严重心衰患者中增加死亡率)

最近住院有症状性心衰和严重左心室收缩功能不全(室壁运动指数1.2)患者被随机化至或每天2次MULTAQ400mg或匹配的安慰剂，用一个对心衰所有致死亡或住院的主要组合终点。在纳入627/1000例计划患者后(决奈达隆和安慰剂组中分别为310例和317例)，和随访中位时间63天，因为决奈达隆组过量的死亡率试验被终止。决奈达隆组25例患者(8.1%)相比安慰剂组12例患者(3.8%)死亡，危害比2.13；95%CI：1.07至4.25；p=0.027。死亡主要原因是心衰变坏。决奈达隆组中还有对心血管原因的过多住院(71例相比安慰剂51例)[见黑框警告和禁忌证(4)]。ANDROMEDA和ATHENA研究中纳入人群明显不同。ANDROMEDA纳入患者有相对严重心衰和曾住院，或为心衰症状变坏，令人注目的气短去心衰专科诊所。注意这些在纳入