阿格列汀治疗2型糖尿病的研究进展

阿格列汀治疗2型糖尿病的研究进展

2型糖尿病是一种综合性障碍，由于糖代谢本身的稳定和控制功能的损害，约占所有糖尿病病例的90%。目前临床上常用的口服降血糖药主要包括双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类以及α-糖苷酶抑制药等。近年来,随着对2型糖尿病病理生理机制的深入研究,新的口服降糖药物的研究开发为2型糖尿病的治疗提供了更多更好的治疗选择。阿格列汀(alogliptin,Nesina®)是日本武田制药公司开发的一种口服给药的二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)抑制药。2010年4月日本批准阿格列汀上市,用于饮食控制加体育锻炼或饮食控制加α-糖苷酶抑制药治疗血糖控制仍不佳的成年2型糖尿病患者的单药治疗或者与噻唑烷二酮类联合治疗。美国FDA的新药申请正在进行中。其化学结构见图1。本文对阿格列汀的作用机制、药动学特性、单独治疗和联合治疗2型糖尿病的临床研究以及安全性等作一综述。1glp型糖尿病患者肠促胰岛素(incretin)为餐后由胃肠道产生的肽类激素,能促进胰岛β细胞分泌胰岛素,它包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP),分别由回肠和结肠中L细胞和十二指肠中K细胞分泌。GLP-1和GIP作为活性激素,可在摄取食物后数分钟内释放进入血液循环,但又会迅速被丝氨酸蛋白酶DPP-4降解而失活。2型糖尿病患者体内餐后肠促胰岛素水平显著降低,因此阻止肠促胰岛素的失活以增加其作用时间将有效降低血糖。阿格列汀作为一种DPP-4抑制药,通过选择性抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活,增加体内GLP-1水平,从而降低血糖。2药理学功能2.1阿格列汀的口服健康志愿者单剂量口服阿格列汀25mg后吸收迅速,tmax为1.0～2.0h,Cmax为110～193ng·ml-1,AUC0-24为1051～1605ng·h·ml-1。食物对阿格列汀口服吸收无影响。2型糖尿病患者每日口服阿格列汀25mg治疗12周,平均血浆谷浓度为25ng·ml-1。阿格列汀的血浆蛋白结合率为28%～38%。2.2阿格列汀单剂量和多剂量口服给药阿格列汀通过CYP2D6代谢生成活性代谢产物M-1,通过乙酰化反应生成无活性代谢产物M-2。血浆和尿液中M-1和M-2占阿格列汀总浓度的<2%和<6%。由于阿格列汀主要由肾消除,肾损伤患者体内阿格列汀浓度增加。与健康志愿者相比,轻至重度肾损伤患者体内阿格列汀浓度约增加1.7～3.8倍。轻度肾损伤患者不需调整阿格列汀剂量,但中至重度肾损伤患者需调整剂量。阿格列汀主要以原型药物形式(60%～71%)由尿排泄。阿格列汀单剂量和多剂量口服给药的平均肾清除率为8.6～13.6L·h-1,平均消除半衰期t1/2为12.5～21.1h。对健康志愿者,阿格列汀与二甲双胍、吡格列酮、格列本脲、西米替丁、炔诺酮、乙炔雌二醇、环孢素、华法林或地高辛等药物合用时,其药动学参数无变化。3临床研究3.1两组hbalc基基因型的lsm比较,见表11项为期12周的临床研究阐明了阿格列汀(12.5～100mg,qd)单药治疗2型糖尿病的有效性和安全性。研究主要终点为糖化血红蛋白(HbAlc)从基线变化值的最小均方(LSM)。与安慰剂相比,阿格列汀可明显改善2型糖尿病患者的血糖控制。阿格列汀(12.5、25、50、100mg)单药治疗组HbAlc从基线变化值的LSM分别为-0.54、-0.56、-0.44、-0.51%,安慰剂组为-0.01%。阿格列汀受试者的空腹血糖(FPG)水平也显著下降。另1项为期26周的Ⅲ期临床研究结果表明,与安慰剂相比,阿格列汀(12.5、25mg)单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者,可显著改善其血糖控制。从治疗第1周开始,FPG水平显著改善,从第4周开始,阿格列汀受试患者的HbA1c显著降低。阿格列汀(12.5、25mg)治疗组的HbA1c从基线变化值的LSM分别为-0.56、-0.59%,安慰剂组为-0.02%。阿格列汀(12.5、25mg)单药治疗达到HbA1c≤7%的患者比例约为48%、45%,安慰剂组为24%,达到HbA1c≤6.5%的患者比例分别为18%、21%和11%。阿格列汀(12.5、25mg)单药治疗组病例的体质量无统计学或临床意义的改变。3.2联合治疗3.2.1阿格列汀联合治疗1项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验考察了阿格列汀与二甲双胍联合治疗的疗效和安全性。该试验对单用二甲双胍治疗(≥1500mg·d-1)血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者,随机化与阿格列汀(12.5mg,n=213)或阿格列汀(25mg,n=210)或安慰剂(n=104)联合治疗26周。试验结果表明,与加用安慰剂相比,二甲双胍与阿格列汀(12.5、25mg)联合治疗可显著改善患者的血糖控制。阿格列汀(12.5、25mg)联合治疗组HbAlc从基线变化值的LSM为-0.6%,安慰剂组为-0.1%(P<0.001)。阿格列汀(12.5、25mg)联合治疗组FPG变化为-1.0mmo1·L-1。阿格列汀(12.5、25mg)联合治疗达到HbAlc≤7%的患者比例为52%、44%,安慰剂组为18%,且不良反应发生率也无显著差异。3.2.2阿格列汀联合治疗组hbalc从基线变化值的lsm和4.1项双盲、安慰剂对照临床试验,对390例单用胰岛素或胰岛素+二甲双胍治疗血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者,随机化与阿格列汀(12.5mg,n=131)或阿格列汀(25mg,n=129)或安慰剂(n=130)联合治疗。26周时,阿格列汀12.5mg和25mg联合治疗组HbAlc从基线变化值的LSM为-0.6%和-0.7%,安慰剂组为-0.1%。阿格列汀12.5mg、25mg联合治疗组以及安慰剂组发生低血糖患者比例分别为27%、27%和24%,体质量增加分别为(0.7±0.2),(0.6±0.2),(0.6±0.2)kg。各组间的胃肠道、皮肤不良反应以及感染发生率相似。3.2.3阿格列汀联合治疗组hbalc7.2项随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果表明,对于吡格列酮治疗血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者,与吡格列酮加安慰剂治疗相比,吡格列酮与阿格列汀(12.5、25mg)联合治疗可显著改善血糖控制。治疗26周后,吡格列酮+阿格列汀(12.5mg)联合治疗组的HbAlc从基线变化值的LSM为-0.7%,吡格列酮+阿格列汀(25mg)联合治疗组为-0.8%,安慰剂组为-0.2%。阿格列汀(12.5、25mg)+吡格列酮联合治疗达到HbAlc≤7%的患者比例为44%、49%,安慰剂+吡格列酮组为34%。为期12周加40周延长期的临床试验结果表明,对日本2型糖尿病患者,吡格列酮(15或30mg)+阿格列汀(12.5mg)联合治疗组的HbAlc从基线变化值的LSM为-0.91%,吡格列酮(15或30mg)+阿格列汀(25mg)联合治疗组为-0.97%,安慰剂组为-0.19%,差异极显著(P<0.0001)。另1项随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果表明,对于格列本脲治疗血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者,与格列本脲加安慰剂治疗相比,与阿格列汀(12.5、25mg)联合治疗可显著改善血糖控制。治疗26周后,格列本脲+阿格列汀(12.5mg)联合治疗组的HbAlc从基线变化值的LSM为-0.4%,格列本脲+阿格列汀(25mg)联合治疗组为-0.5%,安慰剂组为0.01%。阿格列汀(12.5、25mg)+格列本脲联合治疗达到HbAlc≤7%的患者比例为30%、35%,安慰剂+格列本脲组为18%。4阿格列汀的不良反应状况阿格列汀(12.5、25mg,qd,po)单药治疗或与其他降糖药联合治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者,通常耐受性良好。最常见的不良反应包括鼻咽炎、泌尿道感染、头痛、上呼吸道感染和外周水肿。大多数不良反应为轻中度,且与剂量无相关性。老年患者(≥65岁)对阿格列汀的耐受性也较好。因不良反应停止治疗的患者比例,年轻患者(<65岁)为2%,老年患者阿格列汀12.5、25mg以及安慰剂组分别为3%、4%和2%,无明显差异。阿格列汀12.5、25mg以及安慰剂治疗的不良反应发生率,对于年轻患者分别为16%、17%和13%,而对于老年患者则分别为15%、15%和11%,其中严重不良反应发生率,年轻患者分别为4%、4%和3%,老年患者分别为5%、7%和6%,均无明显差异。阿格列汀引起低血糖的风险较低,阿格列汀治疗组和安慰剂组分别为≤8.3%和≤10.5%,且年轻和老年患者间无明显差异。此外1项正进行中的随机、安慰剂对照临床试验,将评价阿格列汀对伴有急性冠状动脉综合征(急性心肌梗死或不稳定心绞痛)的2型糖尿病患者长期治疗的安全性,共计划招募大约5400例病例。阿格列汀治疗的长期安全性尚有待临床实践和临床研究考察。5其他治疗措施口服给