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MiR-375调控PDHK1影响肝癌细胞能量代谢新机制答辩人:许鑫森导师:刘昌7年制学生临床创新科研基金答辩目录54321前期基础研究内容技术路线创新之处立项依据6年度研究计划1立项依据-Warburgeffect肝癌细胞作为生长增殖失控的细胞，其重要的生物学标志是能量代谢异常。以糖酵解水平增强为主要表现（即“Warburgeffect”）的糖代谢通路异常是其中的核心环节。正常细胞在有氧时通过糖的有氧氧化分解获取能量，只有在缺氧时才进行无氧糖酵解；而肿瘤细胞无论在常氧还是在缺氧环境下，都表现为糖酵解水平显著增强，而线粒体内丙酮酸氧化效率受到抑制。Warburg效应的发现，将肿瘤特有代谢异常问题提到了重要地位。该现象目前被认为是肿瘤细胞恶性转化中的基础代谢改变，并被应用于肝癌的临床诊断和靶向治疗。丙酮酸脱氢酶（pyruvatedehydrogenase，PDH）能够特异性抑制PDH活性，从而限制丙酮酸向乙酰辅酶A的代谢目前鉴定出4种PDHK同工酶：PDHK1、PDHK2、PDHK3以及PDHK4PDHK1能催化PDH全部三个磷酸化位点，因而对PDH的抑制作用更为关键调节糖酵解产生的丙酮酸转化成乙酰辅酶A进入线粒体代谢丙酮酸脱氢酶激酶（PyruvateDehydrogenaseKinase，PDHK）PDHK1在正常组织中被检测到微量表达，而在头颈部癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤细胞中表达增强。1立项依据-丙酮酸脱氢酶激酶异常表达1立项依据-肿瘤细胞中丙酮酸脱氢酶激酶的调控方式《MolecularCell》最近发表评论文章指出，PDHK1在肿瘤细胞代谢重编程中发挥关键作用，具有重要的研究价值。microRNA作为影响基因转录后翻译的重要因子，被发现具有调控肿瘤细胞代谢的重要功能。1立项依据-miRNA与丙酮酸脱氢酶激酶miRNAPDHK1靶向抑制然而microRNA是否具有靶向PDHK1的作用尚未受到关注。2前期研究-基于芯片数据的线粒体相关miRNAs预测及筛选通过96对肝癌组织标本芯片筛选出5个与线粒体代谢功能相关且在肝癌中差异表达的候选miRNAsmiRNA名称基因定位肝癌中表达情况（肝癌/正常）MNEGs中被证实靶基因数目amiRNA与MNEGs的相关性NCI-60肝癌标本miR-3752q350.186<0.00010.0032miR-200b1p36.330.2020.0007<0.0001miR-188xp11.232.341<0.00010.0156miR-18a13q31.32.6110.0168<0.0001miR-967q32.23.8920.00030.0382miRNA-375最早由PoyMN等于2004年在Nature杂志报道。随后的研究表明，miRNA-375与2

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