2型糖尿病治疗关注肝脏以及胰岛素相关热点课件

2型糖尿病治疗：关注肝脏以及胰岛素相关热点内容Banting奖：糖尿病个体化治疗--主要靶器官：肝脏1糖尿病、胰岛素治疗与癌症相关性探讨2地特胰岛素ADA分享3RobertA.Rizza,M.D.美国梅奥医学中心临床内分泌学教授;主任医师主要研究领域包括T2DM患者的肝糖代谢，低血糖拮抗机制等。2005-2006ADA学会主席BantingMedalforScientificAchievement糖尿病个体化治疗--主要靶器官：肝脏不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因不同糖代谢人群中肝脏内源性葡萄糖增加的特征及机制胰高糖素对餐后血糖的影响Banting奖获奖演讲主要内容正常人血糖调节模式血糖胰岛素胰高糖素无糖尿病ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.“轻度〞2型糖尿病血糖调节模式血糖胰岛素胰高糖素无糖尿病轻度2型糖尿病ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.“严重〞2型糖尿病血糖调节模式ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.血糖胰岛素胰高糖素无糖尿病“轻度〞2型糖尿病“严重〞2型糖尿病不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因不同糖代谢人群中肝脏内源性葡萄糖增加的特征及机制胰高糖素对餐后血糖的影响Banting奖获奖演讲主要内容肝脏是调节血糖浓度的主要器官之一胃肠道肝糖原分解糖原直接间接糖异生乳酸丙氨酸脑肌肉组织2型糖尿病患者口服葡萄糖后血糖出现总量显著增加FirthRGetal.,JCI1986May;77(5):1525–1532.

血糖出现总量口服葡萄糖健康人群n=72型糖尿病n=13*P<0.01由于糖负荷导致的血糖出现量仅轻微增加健康人群n=72型糖尿病n=13口服葡萄糖糖负荷后导致的血糖出现量FirthRGetal.,JCI1986May;77(5):1525–1532.

2型糖尿病患者肝糖输出明显增加健康人群n=72型糖尿病n=13口服葡萄糖肝糖输出量FirthRGetal.,JCI1986May;77(5):1525–1532.

*P<0.012型糖尿病患者周围组织葡萄糖摄取总量低于正常人FirthRGetal.,JCI1986May;77(5):1525–1532.

周围组织葡萄糖摄取总量*健康人群n=72型糖尿病n=13*校正基线水平后122±32236±45P<0.05不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因--过量的肝糖输出

--周围组织葡萄糖摄取减少不同糖代谢人群中肝脏内源性葡萄糖增加的特征及机制胰高糖素对餐后血糖的影响Banting奖获奖演讲主要内容不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因不同糖代谢人群中肝脏内源性葡萄糖增加的特征及机制胰高糖素对餐后血糖的影响Banting奖获奖演讲主要内容不同糖代谢人群内源性葡萄糖增加的特点正常轻度糖尿病（7mM<FPG<9mM)严重糖尿病（FPG>9mM)年龄（岁）55±262±360±2性别（男/女）6/65/43/4BMI（kg/m2）29.3±1.630.4±1.430.5±2.0体脂（%）34.7±3.533.1±1.538.4±3.5瘦体重（kg/m）52±455±250±3病程（年）0±0.09±2.012±2.5HbA1c5.2±0.17.4±0.57.8±0.5空腹血糖*（mM）5.1±0.48.1±0.412.7±0.6*研究期间的基线水平入试者基线特征BaruRetal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Jul;287(1):E55-62.高糖钳夹的建立BaruRetal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Jul;287(1):E55-62.无糖尿病“轻度〞2型糖尿病血糖水平“严重〞2型糖尿病基线钳夹检测时间段肝脏内源性葡萄糖产生(EGP)增加仅出现在到达“严重〞血糖异常的患者BaruRetal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Jul;287(1):E55-62.内源性葡萄糖产生(EGP)无糖尿病“轻度〞2型糖尿病“严重〞2型糖尿病基线钳夹葡萄糖〔mmol/L〕BaruRetal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Jul;287(1):E55-62.肝糖原分解无糖尿病“轻度〞2型糖尿病“严重〞2型糖尿病基线钳夹葡萄糖〔mmol/L〕基线钳夹葡萄糖〔mmol/L〕糖异生“严重〞患者的肝糖原分解增加是其EGP升高的主要原因血糖异常升高的机制存在差异肝肌肉糖原分解糖原糖异生乳酸丙氨酸〔1〕肝脏内源性葡萄糖产生和糖原分解增加〔2〕肝和肌肉葡萄糖吸收率降低〔3〕不同血糖水平的患者，其血糖升高的机制不同不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同与正常人相比，2型糖尿病患者血糖异常升高的原因不同糖代谢人群中内源性葡萄糖增加的特征及机制胰高糖素对餐后血糖的影响Banting奖获奖演讲主要内容研究设计按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素按照2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式输注胰岛素c.从0分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持在较高水平d.从0-120分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平素。ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.20名健康人正常分泌组an=10糖尿病模式组bn=10高胰高糖素输注c低胰高糖素输注d5天后受试者随机化分别接受不同的胰岛素分泌模式胰岛素浓度正常者胰岛素分泌模式糖尿病患者胰岛素分泌模式高胰高糖素低胰高糖素ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.受试者前后接受不同的胰高糖素分泌模式胰高糖素浓度正常者胰岛素分泌模式糖尿病患者胰岛素分泌模式

低胰高糖素高胰高糖素ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.胰高糖素对血糖的影响取决于机体胰岛素分泌模式血糖浓度正常者胰岛素分泌模式糖尿病患者胰岛素分泌模式低胰高糖素高胰高糖素ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.不同糖代谢人群中餐后血糖调节模式不同肝脏在餐后血糖异常升高的作用不同糖代谢人群中内源性葡萄糖增加的特征及机制不同胰高糖素对餐后血糖的影响取决于机体胰岛素分泌模式Banting奖获奖演讲主要内容结论不同血糖程度的糖尿病患者其血糖升高的成因存在差异。相比不考虑个体高血糖成因而按照统一方式进行的治疗模式，根据个体的特点的个体化治疗要更加有效，更加平安。个体化治疗内容Banting奖：糖尿病个体化治疗--主要靶器官：肝脏1糖尿病、胰岛素治疗与癌症相关性探讨2地特胰岛素ADA分享3肥胖、糖尿病、癌症和死亡率之间的概念框架EASDWebsiteADA-ACS共识

糖尿病与癌症的共同危险因素年龄增长性别种族〔特别是非洲裔美国人〕肥胖饮食体育运动少吸烟过量饮酒GiovannucciEetal.DiabetesCare2021,33：1674-1685ADA-ACS共识

糖尿病与癌症风险可能的生物学联系糖尿病与癌症并无因果关联，但糖尿病的某些生物学机制可能影响肿瘤的进展：胰岛素和/或IGF-1轴高胰岛素血症高血糖慢性炎症GiovannucciEetal.DiabetesCare2021,33：1674-1685ADA-ACS共识

糖尿病治疗是否影响癌症风险或预后改善血糖控制仍然是糖尿病管理的核心目标选择糖尿病药物治疗时须考虑以下几个因素：

-糖尿病类型

-所选药物的降糖能力

-明确急性和慢性副作用

-治疗的花费

-了解患者的特点和合并症近年来开始关注糖尿病治疗与癌症风险的问题GiovannucciEetal.DiabetesCare2021,33：1674-1685T2DM中胰岛素类似物与肿瘤发生风险的最新数据研究Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]研究目的流行病学证据显示肿瘤发生率与糖尿病相关近期的研究也显示甘精胰岛素可能与肿瘤存在某种联系本数据库研究目的是评价不同胰岛素及其类似物在2型糖尿病患者中的长期应用与肿瘤发生率的关系Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]研究方法及设计

本研究克服了以往相关研究的缺乏1-4-巢式病例对照研究-多因素logistic回归分析-纳入每种胰岛素平均日用剂量作为变量入选标准-2型糖尿病；入选前5年未使用过胰岛素；无恶性肿瘤史患者平均随访75.9月，在此期间患者暴露于-甘精胰岛素-地特胰岛素＊-赖脯胰岛素-门冬胰岛素-人胰岛素〔根底、餐时〕1TheSDRNEpidemiologyGroup.Diabetologia2021;52:1755–1765。2HemkensLG,etal.Diabetologia2021;52:1732-1744.3JonassonJM,etal.Diabetologia2021;52:1745-1754.。4CurrieCJ,etal.Diabetologia2021;52:1766-1777Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]＊地特胰岛素由于病例数少而未纳入最后统计连续收集1533例门诊2型糖尿病患者排除193例既往肿瘤病史的患者1340例2型糖尿病患者纳入研究中位随访75.9[27.4;133.7]月患者来源：佛罗仑萨大学糖尿病门诊于1998年1月1日至2007年12月31日间起始胰岛素治疗病例组对照组入组患者满足以下条件：居住在佛罗仑萨临床诊断为2型糖尿病起始胰岛素治疗前5年未接受胰岛素治疗自1998年1月1日至起始胰岛素治疗前无报告肿瘤随访期间，共112例患者诊断新发肿瘤（发生率为1.9/100人年）巢式病例对照研究：对应每一例新发肿瘤病例，同时从队列中随机选取多达5名风险匹配的对照同时匹配性别、年龄（5年年龄分层）、BMI（18.5;18.5-24.9;25-29.9;≥30）研究流程Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]研究方法–确定病例与对照37Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]1,533患者1,340患者病例对照

对照对照对照对照370无肿瘤的对照对应每一癌症病例,随机抽取5例有同样风险同样随访时间的患者做为对照组112例报告肿瘤(1.9/100人/年)>6年随访

各种胰岛素平均使用剂量与肿瘤发生风险的关系病例组甘精胰岛素平均使用剂量较对照组显著增加〔0.24vs0.16IU/kg/day,p=0.036〕人胰岛素与其他胰岛素类似物平均使用剂量与肿瘤发生无相关

Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]胰岛素使用剂量与肿瘤风险增加的相关性研究者定义每种胰岛素“平均使用剂量≥0.3IU/day*kg〞为“大剂量〞经过Chalrson同病指数、二甲双胍暴露、总胰岛素平均使用剂量校正后纳入所有新发肿瘤病例及对照除外随访中首12月内新发肿瘤病例及其对照

Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]胰岛素使用剂量与肿瘤风险增加的相关性回归分析结果显示：

甘精胰岛素剂量每增加0.1IU/kg*day，肿瘤相对风险增加33％校正了总胰岛素平均日剂量、Charlson同病指数、二甲双胍暴露后

OR（每0.1IU/kg*day）P甘精胰岛素1.33[1.07-1.65]0.011NPH1.06[0.91-1.24]0.11Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]研究结论人胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素与肿瘤发生无明显相关性探讨胰岛素治疗与肿瘤发生风险的关系时，需注意纳入胰岛素使用剂量作为风险因子之一本研究显示精胰岛素呈剂量依赖性地与肿瘤风险增加相关Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]ADA-ACS共识建议健康饮食、体育运动、控制体重能减少糖尿病和某些癌症的风险并改善预后糖尿病患者应该在专业人士指导下进行适宜的癌症筛查癌症风险不是普通糖尿病患者选择治疗药物的决定因素，但对于癌症高风险患者〔或有特定肿瘤反复复发的患者〕那么需要慎重考虑糖尿病药物的选择一些问题仍需进一步研究GiovannucciEetal.DiabetesCare2021,33：1674-1685内容Banting奖：糖尿病个体化治疗--主要靶器官：肝脏1糖尿病、胰岛素治疗与癌症相关性探讨2地特胰岛素ADA分享3一天一次地特与甘精在12-24小时显示相同血糖水平Abstractnumber2146研究设计研究前筛选第一天第一天地特胰岛素（n＝15）地特胰岛素甘精胰岛素记录24小时血糖甘精胰岛素(n=13)调量期调量期记录24小时血糖血糖连续两天达标血糖连续两天达标交叉治疗血糖达标：70～120mg/dl血糖达标：70～120mg/dl第一周第二周29Type2KingA.Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2021,69–71地特与甘精在低、中、高三种剂量显示相似血糖控制Abstractnumber2146平均血糖（mg/dL)低剂量11.1±2.9U中剂量22.1±5.4U高剂量48±26.5U甘精胰岛素地特胰岛素注射后12-24小时〔8AM-8PM)一天一次地特与甘精提供相似全天血糖谱胰岛素注射甘精胰岛素地特胰岛素血糖（mg/dl）KingA.Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2021,69–71平均剂量：地特胰岛素

26.3U/天；甘精胰岛素26.6U/天随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱小结前期的随机、交叉、双盲、动态血糖监测试验显示一天一次地特胰岛素与甘精胰岛素提供24小时相似的血糖谱后续的数据分析再一次显示在低、中、高三个剂量梯度，地特胰岛素与甘精胰岛素在注射后12-24小时内血糖水平相似进一步证实这两种根底胰岛素类似物的生物效能相等一天一次地特胰岛素联合OAD提供更好血糖控制2021ADAPoster549研究设计

SU+西格列汀+二甲双胍n=110地特(一天一次)+西格列汀+二甲双胍n=10726周未使用过胰岛素二甲双胍+其他OADs2型糖尿病>1年HbA1c8.5%2021ADAPoster549西格列汀100mg，二甲双胍≥1000mg，均为每天一次口服。研究结果_有效