金属杂质残留的控制-王旸2015.11

金属杂质残留的控制

王旸2015年11月

内容一、简介二、ICHQ3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结内容一、简介二、ICHQ3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结一、简介部分金属离子为人体必需，钾、钠、钙部分金属离子具有治疗价值：铝、砷、铋、铜、铁、锂、锰、镁和硒（氢氧化铝、枸橼酸铋钾、富马酸亚铁、碳酸锂、水杨酸镁）金属杂质：由制备过程中引入，对治疗过程无益，甚至有害的产品：神经毒性:铅、甲基汞；肾毒性:铅、镉、汞内容一、简介二、欧盟对金属杂质的控制三、ICHQ3D四、对元素杂质的评估五、对元素杂质的控制六、案例七、总结欧盟EMEA对金属杂质的指导原则《金属催化剂残留限度标准的指导原则》CPMP（CommitteeforProprietaryMedicinalProduct,CHMP的前身）控制范围，金属催化剂和金属制剂（来源：API、辅料、设备、管道、大包装、清洗剂、环境）金属杂质的来源

主要对14种金属催化剂控制一类：已知或潜在的致癌物，或极有可能导致严重的副反应1A：铂系金属（platinoid），按单个元素计算1B：铂系金属（platinoid），按总体元素计算1C：按单个元素计算二类：低毒性的三类：无毒性的金属杂质的分类内容一、简介二、ICHQ3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结ICHQ3D将杂质类型扩展到元素杂质（增加如硼等）。ICHQ3D于2013年开始向公众征询意见，目前在第四步（2014年12月）新的NDA申请，2016年6月已上市的药品，2017年12月

ICHQ3D元素杂质的来源残留的微量金属催化剂：钯、镍与制备设备反应的金属离子：铁、铜与包装材料反应：硅、钠、钙、制备用水中引入：铅空气中引入

Q3D的适用范围适用于新的制剂产品或包含已上市原料药的新制剂纯化的蛋白质、多肽及其衍生物（包括基因重组技术和非基因重组技术制备的产品）。蛋白质、多肽及其衍生物作为耦合物/共轭物的产品其他：合成多肽、寡链核酸、多糖

Q3D不适用范围草药产品、放射性产品、疫苗、细胞代谢产物、DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物来源的粗产品、非体循环的透析溶液、金属离子作为治疗作用加入的产品（如电解质溶液）同样不适用于基于以下治疗手段的产品：基因疗法，细胞疗法，组织工程。不适用于临床阶段的研究。内容一、简介二、ICHQ3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结对金属杂质PDE设定的考虑在产品中的氧化度人的暴露量和安全数据（如果提供了可操作数据）最相关的动物实验给药途径相关的终点对限度的考虑部分元素在日常生活中也有摄入（食物、水、空气和工作环境）该部分摄入将被从限度中扣除限度=PDE-日常摄入量对给药途径的考虑注射用药和吸入制剂，如无可靠数据，则采用口服制剂

生物利用度的方法其他给药途径需考虑以下因素：评估采用的给药途径是否会产生局部效应如有局部效应，考虑是否必要对PDE进行修订考虑剂量/暴露量的比值，用以建立其与副作用的关系如没有局部作用，无需对PDE数值进行调整提高PDE的情况以下情况下可考虑适当提高PDE值间歇用药短期用药（如30天或更短）特殊用途（用于致命的疾病，未被满足的临床需求，罕见病）需具体情况具体分析。对金属离子的分类分类原则：基于其毒性和在制剂中出现的概率1类：（砷、镉、汞、铅）已知毒物2A类：（钴、镍、钒）出现几率较高2B类：（银、金、铱、锇、钯、铂、铑、钌、硒、铊）出现几率较低3类：（钡、铬、铜、锂、钼、锑、锡）其他：（铝、硼、钙、铁、钾、锰、钠、钨、锌）金属杂质的PDE数值内容一、简介二、ICHQ3D三、对元素杂质的评估四、对元素杂质的控制五、案例六、总结风险控制策略

鉴别-金属杂质来源鉴别-潜在的金属杂质反应中加入的催化剂或无机试剂原料药/辅料中存在金属离子从生产设备中引入的金属离子从容器中引入的金属离子应当根据金属杂质的分类进行具体分析包装材料的相容性试验玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分为改善药用玻璃的性能，通常加入氧化锌、氧化钡、氟化物等降低玻璃的熔化温度加入铁、锰、钛、钴等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果加入氧化砷、氧化锑、氧化铈等促进玻璃澄清金属离子对注射剂的影响以上金属离子及阳离子均可能发生迁移某些药物对酸、碱、金属离子敏感，可催化药物发生某些降解反应毒性较大的金属离子或阳离子团迁移进入药液会产生潜在的安全性风险高风险品种包括含有有机酸、络合剂、偏碱、高离子强度的注射剂根据PDE值，结合每日最大用药剂量，计算分析评价阈值（AET，analyticalevaluationthreshold）

分析-不同给药途径/不同金属杂质分析-金属离子的测定方法ICP—AES:电感耦合等离子体发射光谱ICP—MS:电感耦合等离子体质谱GFAAS:石墨炉原子吸收分光光度法

ChP中炽灼残渣、重金属检查法---半定量测定方法,远远不够的分析方法评价-PDE和浓度法1：通用浓度方法（日给药剂量不超过10g）2A：通用浓度方法（按实际给药剂量计算）2B：允许浓度方法（按照实际给药剂量计算）3：终产品的分析

PDE与浓度的转换方法公式1：公式2：实际测定方法

PDE与浓度的转换方法1汞的PDE为30g/天每日给药量不超过10g30g/10g=3ppm所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过3ppm