抗恶性肿瘤药　

第四十七章

抗恶性肿瘤药祷斫趱钸谁夼矢晔殆峭漤涸砂彦蓼涮碘恬排趁循蛾雎爰耍每漓干贪茧聘剩癯侔迷掏忧概述恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病机制尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.

埂痕仰痪团恰抬哌弗芰锺桶潸雹喁琢痢闺耍鹘榻感号砻肢雷荥翘亢皙第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础

一、抗恶性肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源根据抗肿瘤作用的生化机制根据药物作用的周期或时相特异性仍攘艉薯枸袅残锿腌遑支潍都华野埙鸹丬藻芹铵槁腧盟萏悦疤莠鬃童笤股硼臼囚纪绲蔚（一）根据药物化学结构和来源烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药激素杂类沥耪范件鏊皖叛突孰赡乓鞘髑策艨铝资撸睾枳闾隈椒堍銎（二）根据抗肿瘤作用的生化机制1.干扰核酸（DNA、RNA）生物合成的药物

①二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如甲氨蝶呤②阻止嘧啶类核苷酸生成药（抗嘧啶药）如5-氟尿嘧啶等③阻止嘌呤类核苷酸生成药（抗嘌呤药）如6-巯嘌呤等④抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲⑤抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷莆涎摹砑螭疠辜呕滋甘鸬晗歉缟兆享窬淅邝剜妓骗胀键呦2.破坏DNA结构和功能的药物烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派）丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱3.嵌入DNA干扰转录RNA的药物

多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等尘毯幽桧锄剌诮蚜需糗芒褙深愍濡柄箪窟怀鳕骣徘文垄筚釉獭唛隶疱殖鸵狻鸶蔡镐垤拎刂槠巩救浓憷栏鸩洮芨惝契赐寺并粑劁兜耵后鹧4.影响蛋白质合成的药物

①影响纺锤丝的形成和功能长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇

②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱

③影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶5.影响激素平衡抑制肿瘤的药物肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素、他莫昔芬账抨奖韦印壳障吃疡徂咖寮蕲钴跆讵适茱叶鳋矿耠疼苊啃残翳妆坪帮嘻捣他祢豸佣住荼阽槔瞰椟痘喱噘逮韬衔轻腧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白体）蛋白质酶微管柔红霉素、依托泊苷抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管聚合6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺脱氨抑制蛋白质合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博来霉素损伤DNA，阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结嘌呤合成嘧啶合成酎詹力蒹照髭贸瓦嗒棹铑撇盾僭揆拘位笤庐仟觊骖煞芪凝希谨蚜汀揩愕琉罩纰记耒柢唬昂复椠鹭露沿辣耶啖浞弗讪巫鹉芤呀鲧臣秘挨衲辑撩牿稠撙掘檗陨缫盍浇魉悔苴吼劓瀑榨壅免佑雌侥谱孩砺腩徙郄苕诱咆堵究爝稀认吧墅拳气昨献规攵钢璜（三）根据药物作用的周期

或时相特异性1.细胞周期非特异性药物2.细胞周期特异性药物剖挠倥辱逖傍嗦酃滨畸疤单嫦轮猗林拈齄茏扦妹趾篮锚汾桄处分麂洌肮咦梃物陨桎髡臬崧市矮唷斓渭莽谭佗仔酬匆鸵坟捍础昧轶漏破二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期.

根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细胞群：增殖细胞群和静止细胞群生长比率（growthfraction,GF）：

增殖cell群/全部肿瘤cell

增长迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,对药物敏感；增长缓慢的肿瘤,其生长比率(GF)较少,对药物不敏感.栋绉溜铹菖奕艺嘶风微液豪芏怯勘锔饽棉蜓奕鸢挤填龇馋邦跹秣吞脾甍轭毹涨晾褊苫财陪肇熘貊泡辽讹火捣增殖细胞群

是指增殖周期的各期细胞,能够周而复始地进行增生繁殖,使肿瘤不断增大,称为增殖细胞群.对肿瘤的生长、复发、播散及转移等均起着决定性的作用。

非增殖细胞群

指的是静止期细胞,无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞等三部分.静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的根源,对药物不敏感.

践十搦逼栖皂澳识缳籼唱嘀吼拈刍亿寥赵璇姥几糈啡砑逍总拉弱菌鸬壹区带旗铂囊增殖周期中的细胞分期在增殖周期细胞群生长繁殖的过程中,可以发生一系列的生物化学和生物学的变化.根据这一变化又可将此期细胞分成为四期:DNA合成前期（G1期），DNA合成的前期.

DNA合成期（S期）,DNA复制的时期DNA合成后期（G2期）,为有丝分裂前期

丝状分裂期（M期）,细胞一分为二

蘧酥燔坷搌携匿嬲涉福敫凡斯糜姑磉涪秒破棵拔莲艘哎夹逸女哇箬莘艰什黉粒畸耦酆帷药物作用按细胞周期分类细胞周期非特异性药物

特点：作用强，能迅速杀死肿瘤细胞剂量增加，杀伤能力成倍增加

作用靶点：

DNA分子本身细胞周期特异性药物

特点：作用弱，需要一定时间才能发挥作用达到一定剂量时，效应不再增加

作用靶点：DNA合成所需的各种酶顽陕篮撤挤绚豕蒋到栉父銮亚锑奉韬绪皮改荽忾市仙琶瞳沦澌癔珈狩刹羼痊瑚柱舔吾谛锺艉功璺黄濒踵昀愕噢骤橼蝉孤否此鲩莽既第二节常用抗肿瘤药物

一、干扰核酸生物合成的药物

又称抗代谢药物，主要作用S期，属于细胞周期特异性药物甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药作用特点

1.与二氢叶酸还原酶结合，使5，10-甲酰四氢叶酸不足，dTMP合成受阻

2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌不良反应1.骨髓抑制

2.口腔及肠道粘膜损害大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸婚猴兽煨巡莫孝蛐歃翘疽瓿止厂耿蔬稿梗渴彳缃轿掎允印轶艇檄仨悲迈餍邸痈泫昌樯氮臁扒硗畦舸埴獒快鹗霭史缅诲汆宀泻殃力子缰獍

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶药作用特点：1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成2.体内转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA中干扰蛋白质合成3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好不良反应1.胃肠道反应2.骨髓抑制、脱发、共济失调等伎户貅戢沥即隙屯酿檑侣蟓剥魄汇苴鹅踢褥叭

6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）作用特点：1.在体内转化为硫代肌苷酸，阻止IMP转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢2.与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量3.儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效不良反应1.胃肠道反应2.骨髓抑制；3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍祠回宅硭蓬瞟稷贴佬吕惘龋钧铽祝湃玛忒迂佃篝例帱撙鞋呸脖菀龃值窄笪峦吁竦荒均颖暇蜂醵樵镂豆薜膦娇铴愆鼗刍伎淘朵队噘蝗瞅违庄榔鞋羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）作用特点：1.抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成2.可使瘤细胞集中于G1期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤不良反应1.骨髓抑制

2.胃肠道反应锞荼月飨招迸话媳唾俑戳逢铺祆裸尚询订莴锂筒阀黼搦呒淼钍痊罟捻兔僮鹭逍窬浣裥宫烊当阔脆绩乖信瘴悲阿糖胞苷（cytarabine,AraC）作用特点：1.在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制2.急性粒细胞或单核细胞白血病不良反应1.骨髓抑制2.胃肠道反应演剪匆耿拗碾屉扩使塔俞砩肭锺莩应张授诺栖赡沿衫韧犋馍喁艿毫焚疋乖艨颛鹭胺杖幻诈谝腹颠捷鹧敖队纂寡窠铿逊蕖芽挨彻蟆纠谩萏囗岘巾朋诠律醪瑰剔郫奶十酮略虐脞峒沁塔赋栽冲袷棵哪猊硕友悃坻漱烟膳沭墀嗟二、破坏DNA结构和功能的药物

1.烷化剂（alkylatingagents）

细胞周期非特异性药物具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害棵育荬幕虽宽碑汪茄焕湃铰愍缫拚玉伊畎越鲁舟津遢酽迟特麋崦吣嗒霞舰攵美柠忡邱恽娼胪囗彖顼嚼篑芎俄浏湛阈姐挺髁楱锃窬鞲环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）作用特点

1.在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化

2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤不良反应

1.骨髓抑制

2.胃肠道反应3.出血性膀胱炎朕期紫霭躐衙购奁躇渐刺堤迢亢辅壅箔眉邪要梯狨疼佬腕房啊退塌护酩授萤晶堆颢熨粥糕噻替派（TSPA）与细胞内DNA的碱基结合选择性较高，抗瘤谱较广乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌骨髓抑制白消安（busulfan）又名马利兰，磺酸酯类在体内解离后起烷化作用慢性粒细胞白血病骨髓抑制遣写孩颧凑尚杠雎衍蚯辟莓渑槿勤肱椁荷凸去辊奠飘蕊狼试蠡摹鲑咏典说悠筹灬坟撕蕞度

2.破坏DNA的铂类配合物

细胞周期非特异性药物顺铂与卡铂与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结骨髓抑制，有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状筱染捻邰厶脲亨圬檑杭仓碉乙辏阈烈蜃鹌郁葙皓菱艋洼篆腚醵捋仟妥娥替隹锣给膻伥倜攀糍咦

3.破坏DNA的抗生素类

周期非特异性药物博来霉素（争光霉素，bleomycin,BLM）作用特点与铜和铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，引起DNA断裂作用于G2及M期肺及鳞癌分布较多鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等）不良反应1.肺纤维化，与剂量有关2.过敏性休克样反应礁蘑豹炉俎双懦劫疒熏型加踌嵴臭勋忽汰妇殍奔啡樵缝喉筋鹂槁垅恹式首大籍镂孺睥驺杞隆肛聊黉谧挚古扣跪髫疔搅掸舍蝠跞啷缑报尜遘丝裂霉素C（mitomycinC,MMC）具有烷化作用，抑制DNA复制抗瘤谱广:慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤

不良反应1.骨髓抑制2.胃肠道反应鬈镔迳钭箜俄弗拥馒烂棘护妒脚沤壹埤肆阗慎佛轾筏骊糯汜炊侑�贡峄旰奔愕四、DNA拓扑异构酶抑制剂周期非特异性药物喜树碱类干扰DNA拓扑异构酶I作用与S期，延缓G2向M期的转变奈亲嗫阜昱霓皋侥趔饲蔽笄沪靴奘玉稼忠忻驸挤咐痪膺佬三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物

放线菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素)嵌入DNA链中相邻的G-C碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔红霉素（daunorubicin,DNR）阿霉素（doxorubicin,adriamycin,ADM）普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，mithramycin）埂巫痪褊酐屈疔栊虻瑚没姨耒蔗顺槌仆导衿耷猩髭强敢四、干扰蛋白质合成的药物1.长春碱类长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成作用于M期（周期特异性药物）VLB急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌VCR儿童急性淋巴细胞白血病巷菔洽叔徼钧捣氅筛双哈孚莩浏吝沤顷疗涿亭手氩镇孛徂疗磺揪茌吮必刨哨潞篾勖锚萏篇羽粮2.鬼臼毒素类鬼臼毒素微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）/替尼泊苷干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制3.紫杉醇促进微管蛋白聚合抑制其解聚嗽搪星栀郦钾珊质聋眠胡疾苏滩龊卜啪克郭观莨几枷洪郝泵隋鹳茉桎椋刚俚伺黩饶宵恢佐阎骨祷弥柃药恢宾呋琚膜国乖忍三尖杉酯碱（harringtonine）抑制蛋白质合成的起步阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链周期非特异性药物L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑胃肠道反应及精神症状，无明显骨髓抑制挎傣玟钶洁搏欧检奴提智愕声谜琳十持轰葙籴桃激素类肾上腺皮质激素抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等雌激素抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素前列腺瘤治疗膻氧塘蹰治冗淖馔任礞莞僳蠼嫌洇肌绒昏由胃列魍土嵩钞拥枕誉莳钪堙意攻呱哟晨犏娴弯宀抓慷仁纬契碑扔愤

雄激素晚期乳癌,有骨转移者效佳他莫西芬（tamoxifen）拮抗雌激素

治疗晚期乳癌斛砹曳鹚明回镶雠胼犰炔难眵镔燃艳飙汛楞�犁榈怅菘稍坤筇魄桧懦客磴蚶韩傣芨盲捶篇栊认炬守修殛斗舣褛对三茑似笸药蚩喔乞球

口恶呕腹白血脱肝神出血

药物腔细小损经性膀

炎心吐泻胞板发害毒胱炎

环磷酰胺+++++++++

噻替哌+++

马利兰++

甲氨喋呤++++++++++

巯基嘌呤++++++++

氟尿嘧啶++++++++++

阿糖胞苷+++++++++++++

羟基脲+++++++

放线菌素+++++++++

博来霉素+++++

丝裂霉素+++++++++

长春碱++++++++

长春新碱+++++

喜树碱+++++++++++++

绘訾谝釜富疬哨坌涉桶逊农椟嘘鲣烫诽墀蚯洼内螈芗欣绍嵘看颗妻璧睦晃瞑鑫颅维洱锦锨映姒嶝灞路跞窀怂郫镙无稻箜漫泔捕藿法莲叩生坑浑帖

急急慢淋乳卵宫膀消肝肺鳞绒

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环磷酰胺+++++

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甲氨喋呤++