微波法合成查尔酮及其衍生物

微波法合成查尔酮及其衍生物

查尔酮是一种含有广泛自然界植物的黄酮类化合物。通过研究已知查尔酮具有较好的抗氧化、抗肿瘤、抗炎症、抗疟疾等多种药物活性。最近有研究表明,查尔酮对艾滋病病毒(HIV)也有一定的抵抗能力。因此,研究查尔酮的新用途和合成新种类的查尔酮很有价值。吡唑类化合物具有抗动脉硬化,抗风湿等用途,将吡唑环(具有除草,除菌,杀虫等活性)引入查尔酮之中可使查尔酮具有潜在的药物新活性,这有利于我们考察研究查尔酮的新应用。目前,合成查尔酮主要有“一锅煮”法、超声法和微波法,同超声法和微波法相比,“一锅煮”法虽然适用于合成立体选择性强的查尔酮,但由于没有催化剂,反应时间长;超声法反应速度快,产率高,但这种方法使用酸性催化剂,如HCl气体,反应成本高,且对环境有污染;微波法合成查尔酮反应速度快,产率高,污染小,所使用的溶剂为醇钠溶液,具有催化作用,但反应时使用的醇钠溶剂制备较为复杂,并且遇水易分解,影响产率。相转移催化剂的引入,可以使反应在无机相中进行,配合微波合成使用,将大大提高查尔酮的合成效率。相转移催化反应是一种利用催化剂加速或者能使分别处于互不相溶的2种溶剂(液-液两相体系或固-液两相体系)中的物质发生反应,它被用于有机合成的多种反应中,如卡宾反应、烷基化反应、酰基化反应等,是一种有巨大使用价值的合成技术。本研究在微波作用下,将相转移催化技术用于8种新的查尔酮及其衍生物的合成,解决了传统查尔酮合成过程中醇钠溶剂制备复杂、遇水易分解的问题。1实验部分1.1试剂的用量四川大学科学仪器厂WC-1型熔点测定仪(未校正),CW-2000型超声微波协同萃取仪;TLC(薄层色谱),硅胶GF254(加入0.5%的羧甲基纤维素钠溶液自制,直接使用,于紫外灯下观察),展开剂V乙酸乙酯:V石油醚=1:3,苯乙酮(重蒸),苯肼,N,N-二甲基甲酰胺(重蒸),三氯氧磷(重蒸),其余试剂均分分析纯,若无特别说明,不经处理直接使用。1.2合成路径查尔酮的合成路线图1所示。1.3合成目标化合物的方法1.3.1pocl3三氯氧磷的制备将10mmol苯肼与10mmol苯乙酮(1a)溶于15mL无水乙醇中,加入催化量冰乙酸并搅拌均匀。微波辐射下回流10min,冷却抽滤,甲醇重结晶后得苯乙酮苯腙(2a)。将10mmol苯乙酮苯腙(2a)与10mL0℃的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)混合,在搅拌下缓慢滴加20.5mmolPOCl3(三氯氧磷),控制滴速并维持温度在10℃以下,滴加完毕,继续搅拌5min,并在微波辐射下回流6min。产物用冰水洗涤,并用饱和Na2CO3溶液调节至pH=8,抽滤,得粗品。甲醇重结晶得1,3-2苯基-4-甲酰基吡唑(3a)。白色晶体,产率75%,m.p.142~143℃(文献值为143~145℃)。参照上述方法制得:1-苯基-3-对硝基苯基-4-甲酰基吡唑(3b),黄色粉末,产率:85%,m.p.139~140℃(文献值为138~140℃)。1-苯基-3-对溴苯基-4-甲酰基吡唑(3c),白色粉末,产率:76%,m.p.138~139℃(文献值为139~141℃)。1-苯基-3-对甲氧基苯基-4-甲酰基吡唑(3d),白色粉末,产率:74%,m.p.141~142℃(文献值为139~141℃)。1.3.2化合物的合成采用微波辅助相转移催化方法,主要过程:将3a~3d(10mmol)与苯乙酮(1e~1f)按1∶1摩尔比混合。加入4mL20%NaOH溶液,0.4g的四丁基溴化铵。室温搅拌5min,间歇微波辐射30min,TLC监测至原料点完全消失。产物用pH=2~5冰水洗涤至中性,抽滤,得粗产物。95%乙醇重结晶,产率78%~91%。1.4cdcl3,400z,5,4c:k-,7.4h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,5h,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,5h,3h,4e,3h,3h,4e,3h,3h,4e,3h,3h,4e,3h,4e,3h,3h,4e,3h,3h,4e,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,4e,3h,4e,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h在化合物4a~4d,5a~5d的1HNMR中,δ6.84~8.22为芳环氢的吸收峰,δ7.81~7.67为吡唑环中H的吸收峰,δ7.62~7.74范围内出现的双峰为=CH的吸收峰,δ3.58~3.78范围内的单峰为4d,5a~5d中-OCH3的H吸收峰。在化合物4a~4d,5a~5d的红外光谱中,1690cm-1左右为C=O的伸缩振动吸收峰,1640cm-1左右为C=C的吸收峰,1360cm-1左右为吡唑环上C-N的吸收峰,748~831cm-1为芳环上C-H面外弯曲振动吸收峰。具体如下:4a:C24H18N2O,淡黄色针状晶体,产率:91%,m.p.143.5~144.4℃.;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶7.28~7.92(m,15H,ArH),7.81(s,H,pyrazole-H),7.72(d,2H,=CH),IR(KBr),ν/cm-1:1691(C=O),1640(C=C),1340(C-N),748(Ar-H)。4b:C24H17N3O3,淡黄色针状晶体,产率:79%,m.p.156.7~157.1℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶7.3~8.22(m,14H,ArH),7.74(s,H,pyrazole-H),7.65(d,2H,=CH),IR(KBr),ν/cm-1∶1698(C=O),1651(C=C),1383(C-N),815(Ar-H)。4c:C24H17BrN2O,淡黄色针状晶体,产率:84%,m.p.123.9.~124.5℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶7.78(s,H,pyrazole-H),7.74(d,2H,=CH),7.31~7.58(m,14H,ArH),IR(KBr),ν/cm-1:1683(C=O),1646(C=C),1372(C-N),831(Ar-H)。4d:C25H20N2O2,淡黄色针状晶体,产率:80%,m.p.134.2~135.3℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶7.79(s,H,pyrazole-H),7.72(d,2H,=CH),6.89~7.53(m,14H,ArH),3.71(s,3H,-CH3),IR(KBr),ν/cm-1∶1697(C=O),1658(C=C),1377(C-N),1210(C-O),824(Ar-H);5a:C25H20N2O2,黄色针状晶体,产率:79%,m.p.138.2~138.8℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.67(s,1H,pyrazole-H),7.64(d,2H,=CH),6.95~7.48(m,14H,ArH),3.78(s,3H,-OCH3),IR(KBr),ν/cm-1∶1678(C=O),1645(C=C),1383(C-N),1252(C-O),822(Ar-H)。5b:C25H19N3O4,黄色针状晶体,产率:78%,m.p131.6~132.1℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶6.95~8.19(m,13H,ArH),7.78(s,1H,pyrazole-H),7.62(d,2H,=CH),3.72(s,3H,-OCH3),IR(KBr),ν/cm-1∶1683(C=O)1652(C=C),1371(C-N),1225(C-O),827(Ar-H);5c:C25H19BrN2O,黄色针状晶体,产率:82%,m.p117.5~117.8℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.7(s,1H,pyrazole-H),7.68(d,2H,=CH),6.95~7.63(m,13HArH),3.58(s,3H,-OCH3),IR(KBr),ν/cm-1∶1692(C=O)1637(C=C),1356(C-N),1197(C-O),821(Ar-H);5d:C26H22N2O3,黄色针状晶体,产率:84%,m.p114.3~115.2℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶7.81(sH,pyrazole-H),7.72(d,2H,=CH)),6.84~7.53(m,13HArH),3.67(s,6H,-OCH3),IR(KBr),ν/cm-1∶1691(C=O)1640(C=C),1383(C-N),1242(C-O),825(Ar-H)。1.5苯乙酮和甲醇钠的微波合成在50mL的圆底烧瓶中加入1-苯基-3-芳基-4-甲酰基吡唑与苯乙酮和15mL甲醇钠,微波间歇加热30min,并用TLC监测反应至原料点消失。将产物倒入冰水洗涤并调节pH至中性,抽滤,得粗产物。用95%乙醇重结晶,产率76%~84%。2结果与讨论2.1-2苯基-4甲酰基吡唑用量以查尔酮4a的微波合成为模型,1,3-2苯基-4甲酰基吡唑用量为10mmol。考察反应物摩尔比,微波辐射功率,微波辐射时间及催化剂用量对4a合成的影响。2.1.1物质的量比对产物产率的影响采用间歇加热30min,微波辐射功率为140W,四丁基溴化铵用量为0.4g,考察1,3-2苯基-4甲酰基吡唑与苯乙酮的物质的量比分别为:1∶0.8,1∶0.9,1∶1,1∶1.1,1∶1,2的情况下对产物产率的影响。实验结果(表1)表明在当前条件下,n(1,3-2苯基-4-甲酰基吡唑)∶n(苯乙酮)=1∶1时,产率最高,能达到91%。2.1.2微波功率对微波产率的影响采用间歇加热30min,n(1,3-2苯基-4-甲酰基吡唑)∶n(苯乙酮)=1∶1,四丁基溴化铵用量为0.4g,考察在100,120,140,160,180W5种不同功率下,微波功率对反应产率的影响。实验结果(表2)表明在此反应条件下,微波功率为140W时产率最高,产率为91%;功率太小,反应速率慢;当微波功率大于140W时,反应过于剧烈,造成溶液飞溅,使反应体系内部浓度有差异,影响了催化效率,造成产率下降。2.1.2微波功率对微波产率的影响采用间歇加热30min,n(1,3-2苯基-4-甲酰基吡唑)∶n(苯乙酮)=1∶1,四丁基溴化铵用量为0.4g,考察在100、120、140、160、180W5种不同功率下,微波功率对反应产率的影响,实验结果见表2。由表2可知:在此反应条件下,微波功率为140W时产率最高,产率为91%;功率太小,反应速率慢;当微波功率大于140W时,反应过于剧烈,造成溶液飞溅,使反应体系内部浓度有差异,影响了催化效率,造成产率下降。2.1.3微波辐射时间对产物产率的影响当n(1,3-2苯基-4-甲酰基吡唑)∶n(苯乙酮)=1∶1,微波辐射功率为140W,四丁基溴化铵用量为0.4g,考察微波辐射时间分别为20、25、30、35、40min时,微波辐射时间对反应产率的影响。实验结果(表3)表明在此条件下,微波辐射时间为30min时产率最高,产物产率为91%;辐射时间果断,反应不完全;辐射时间过长;产物产率并无明显增长。2.1.4加入催化剂tbab质量对反应的影响当n(1,3-2苯基-4-甲酰基吡唑)∶n(苯乙酮)=1∶1,微波辐射功率为140W,微波辐射时间为30min,考察加入催化剂(TBAB)质量分别为0.2、0.3、0.4、0.5、0.6g时,TBAB用量对于反应产率的影响。实验结果见表4。由表4可知:在这种反应条件下TBAB的用量为0.4g时反应产率最高,产物产率为91%;提升TBAB的使用量产率并无明显增长。2.2正交实验结果正交实验:在单因素实验的基础上,不考虑交互作用,为确定苯乙酮和苯甲醛进行缩合反应的最佳工艺条件,选取n(苯甲醛)∶n(苯乙酮)(A),辐射功率/W(B)反应时间/min(C)和TBAB用量/g(D)进行四因素三水平正交实验L9(34),正交实验设计的各因子与水平见表4,实验结果和分析结果见表5。由表5