药物递送系统

第五章药物递送系统（DDS）与临床应用学习要点1•快速释放制剂：口服速释片剂、滴丸、吸入制剂2•缓释、控释制剂：基本要求、常用辅料，骨架片、膜控片、渗透泵片经皮贴剂剂型特点4•靶向制剂：基本要求、脂质体、微球、微囊第一节快速释放制剂口服速释片剂（分散片、口崩片）滴丸固体制剂速释技术与释药原理：固体分散技术、包合技术吸入制剂一、口服速释E片剂分散片•难溶药物•水分散后口服•含于口中吮服、吞服溶出度测定分散均匀性-3min崩解口崩片VS•置于舌面崩解后吞咽（不需用水或少量水）•部分口腔、食道黏膜吸收，生物利用度高•减少了首过效应•直接压片、冷冻干燥法制备崩解时限难溶+溶出度肠溶+释放度舌下片•舌下黏膜-全身•避免首过崩解-5min二、滴丸剂1•发展了多种新剂型圆整度、溶散时限适用药物：液体、主药体积小、有刺激性基质水溶性：PEG/甘油明胶/泊洛沙姆/硬脂酸钠（冷凝液：液状石蜡）

脂溶性：脂溶性：硬脂酸/单甘酯/氢化植物油/虫蜡/蜂蜡三、固体制剂速释技术1.特点共同点不同点固体分散技术提高稳定性掩盖不良气味减少刺激性液体药物固体化/粉末化调节释药速度增加溶解度，提高生物利用度水溶载体速溶，难溶载体缓释，肠溶载体控释容易老化包合技术可减少挥发性成分损失2.固体分散体的类型类型药物分散状态低共熔混合物微晶固态溶液分子共沉淀物/玻璃态固熔体非结晶性无定形物固体分散体的速释原理药物特殊分散状态+载体促进溶出作用一-润湿、分散、抑晶一-阻止已分散的药物再聚集粗化一-有利于溶出。四、吸入制剂分类特点可转变成蒸气的制剂加入到热水中，吸入蒸气供雾化器用的液体制剂不易携带，多在家庭、医院使用吸入气雾剂含抛射剂吸入粉雾剂主动吸入微粉化药物，给药剂量大，适用于多肽和蛋白质类药物吸入制剂质量要求气溶胶粒径需控制多剂量：释药剂量均一性检查气雾剂：泄漏检查定量：总揿/吸次每揿/吸主药含量临床最小推荐剂量的揿/吸数抑菌剂KSM8I本揺3E靈成協为页酸倍抵*柚.I1SV1本品在耐圧窖器中为自色限魁莊一猷伍阀门.药液即呈君施瞬出“【规1ST毎题moo撤，毎揪含芮酸倍武米检50|（典【済应症】治疗和预胡吏勺管常喘屍过敏【用ftfflS）用前摇匀.气寥阪入.一次1-2K-"03-4*.详见说明书*随堂练习A：适用于呼吸道给药的速效剂型是注射剂滴丸气雾剂舌下片栓剂『正确答案』C答案解析』气雾剂是适用于呼吸道给药的速效剂型。A：固体分散体中，药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是分子状态胶态分子复合物微晶态无定形『正确答案』D答案解析』药物与载体形成低共熔混合物药物的分散状态是微晶态。A：下列关于B-CD包合物优点的不正确表述是增大药物的溶解度提咼药物的稳定性使液态药物粉末化

使药物具靶向性提高药物的生物利用度『正确答案』D答案解析』包合物没有靶向性。X：有关固体分散物的说法正确的是药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散可作为制剂中间体进一步制备成颗粒剂、片剂或胶囊剂等多种剂型不够稳定，久贮易老化固体分散物可提高药物的溶出度利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化『正确答案』ABCDEX：以下有关吸入制剂说法正确的是速效，几乎相当于静脉注射干扰因素少，吸收较完全肺部沉积量较大对患者认知能力、熟练掌握能力要求较高，如使用不当，可降低疗效，增加不良反应可根据需要加入抛射剂、助溶剂、稀释剂、润滑剂等『正确答案』ADE答案解析』吸入制剂干扰因素多，吸收可能不完全，肺部沉积量较小。第二节缓释、控释制剂1•缓释、控释制剂的基本要求（1） 分类、特点与质量要求（2） 缓释、控释制剂的释药原理（3） 临床应用与注意事项（4） 典型处方分析2.常用辅料和剂型特点（1）缓释、控释制剂的常用辅料和作用

(2)骨架型片、膜控型片、渗透泵型控释片的剂型特点3.经皮给药制剂特点和质量要求经皮给药制剂的基本结构与类型经皮给药制剂的处方材料一、缓控释制剂的特点优点缺点1.给药次数；,顺应性f,适于长期用药的慢性病患者2•总剂量；,发挥药物的最佳治疗效果血药浓度平稳，峰谷现象(，毒副作用(，耐药性/部分剂型，如透皮、植入，im避免首过效应剂量调节灵活性/o申.贝3•易蓄积二、缓控释制剂口服注意事项用药次数、剂量：避免过多、过少2•服用方法：非分剂量不要掰开、压碎或咀嚼，可分剂量服用的通常外观有一分割痕3•服药间隔时间:12h、24h三、缓控释制剂的释药原理缓控释原理方法溶出减小溶解度/溶出速度 制成溶解度小的盐或酯、与高分子化合物形成难

溶性盐、控制粒子大小扩散增加黏度减小扩散速度、包衣、微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂溶蚀与溶出、扩散相结合生物溶蚀型骨架（水溶性/脂肪性骨架材料）渗透压驱动渗透压为动力，零级释放：渗透泵片离子交换药树脂四、缓控释制剂的分类分类根据药物的存在状态（结构）骨架型：骨架片（亲水凝胶/蜡质/不溶性）、缓控释颗粒（微囊）压制片、胃内滞留片、生物黏附片、骨架型小丸贮库型（膜控型）：微孔膜包衣片、膜控释小片/丸、肠溶膜控释片渗透泵型：渗透泵片根据释药原理溶、散、蚀、渗、离根据给药途径/方式口服、透皮、植入、注射根据释药类型定速：零级定位：胃、小肠、结肠定时：渗透泵/包衣/定时脉冲释药五、缓控释制剂的常用辅料一一药物释放阻滞剂类型1特点骨架型亲水：CMCNa、MC、HPMC、PVP、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖 遇水膨胀形成凝胶屏障不溶：聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS,EudragitRL）、EC、聚乙烯、硅橡胶生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯包衣膜:型（膜控型）不溶：EC肠溶：丙烯酸树脂L和S型、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）增稠剂:明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐

匕他；VM祈曾f（岛hR{%冏孚卡匕他；VM祈曾f（岛hR{%冏孚卡托習利缓释片六、典型处方1•卡托普利亲水凝胶骨架片（25mg/片）HPMC?亲水凝胶骨架材料乳糖？稀释剂硬脂酸镁？润滑剂NMifining2.硝苯地平渗透泵片药物层：硝苯地平、氯化钾、聚环氧乙烷、HPMC、硬脂酸镁助推层：聚环氧乙烷、氯化钠、硬脂酸镁包衣液（半透膜材料）：醋酸纤维素、PEG4000、三氯甲烷、甲醇黏合剂？润滑剂？渗透压活性物质（渗透压促进剂）？助推剂（助渗剂，吸水膨胀）？致孔剂？溶剂？咚壇二£■"皆fiFifl疝+E摯畫■老星FI-■:aft_Z一旺3.茶碱微孔膜缓释小片制片茶碱+5%CMC浆液一制颗粒f干燥一加入硬脂酸镁一压片黏合剂润滑剂包衣EudragitRLIOO+EudragitRSlOO—包衣液AEC+聚山梨酯（2:1）f包衣液B致孔剂装片20片包衣小片一硬胶囊3mm、15mg七、缓释、控释制剂的质量要求体外释放度体内吸收速率A：关于缓释和控释制剂特点说法错误减少给药次数，尤其是需要长期用药的慢病患者血药浓度平稳，可降低药物毒副作用可提高治疗效果减少用药总量临床用药，剂量方便调整肝脏首过效应大的药物，生物利用度不如普通制剂『正确答案』D『答案解析』缓控释制剂在临床应用中对剂量调节的灵活性降低了。A：利用扩散原理达到缓（控）释作用的方法不包括制成包衣小丸制成微囊制成植入剂制成不溶性骨架片制成渗透泵片『正确答案』E『答案解析』制成渗透泵片属于渗透泵原理。巴西棕榈蜡乙基纤维素羟丙甲基纤维素硅橡胶聚乙二醇缓（控）释制剂常用的溶蚀性骨架材料是缓（控）释制剂常用的亲水凝胶骨架材料是『正确答案』AC『答案解析』生物溶蚀性骨架材料常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等。亲水凝胶骨架材料常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮等。膜控包衣型渗透泵型乳剂分散型注射混悬液型骨架分散型不同类型缓释、控释制剂的释药原理与特点不同，其中药物通过扩散、溶蚀作用而缓释的是释药速度与胃肠pH值无关的是借助油相对水溶性药物分子扩散产生屏障作用而缓释的是『正确答案』EBC『答案解析』骨架分散型药物通过扩散、溶蚀作用而缓释；渗透泵型只允许水进入片内，所以释药速度与胃肠pH值无关；乳剂分散型是借助油相对水溶性药物分子扩散产生屏障作用而缓释；配伍选择题B-环糊精液体石蜡羊毛脂七氟丙烷硬脂醇可用于调节缓释制剂中药物释放速度的是可用于增加难溶性药物溶解度的是以PEG600为滴丸基质时，可用作冷凝液的是『正确答案』EAB『答案解析』硬脂醇是生物溶蚀性骨架材料，因此可以调节药物释放发挥缓释作用°B-环糊精可以将难溶性药物包合起来增加溶解度。PEG600是水溶性基质，应该选用脂溶性的冷凝液液体石蜡。X：缓释、控释制剂的释药原理有扩散原理溶出原理溶蚀与溶出、扩散结合原理渗透压驱动原理离子交换原理『正确答案』ABCDE『答案解析』缓释、控释制剂的释药原理包括：扩散原理，溶出原理，溶蚀与溶出、扩散结合原理，渗透压驱动原理和离子交换原理。X：下列哪些属于缓、控释制剂胃内滞留片植入剂分散片骨架片渗透泵片『正确答案』ABDE『答案解析』分散片属于速释制剂，因此不选，其他选项都是缓、控释制剂。

左缺错孕銅睦<*(左缺错孕銅睦<*(4八、经皮给药制剂——TDDS、TTS1.特点优点缺点避免首过效应血药浓度恒定、治疗效果f用药次数（，作用时间f,顺应性f患者可自主用药，适于老幼、不宜口服患者起效慢大面积给药，有刺激性、过敏性存在皮肤代谢、储库作用2经皮给药制剂的质量要求外观残留溶剂含量测定黏附力测定：初黏力、持黏力、剥离强度释放度测定

⑤含量均匀度测定经皮给药制剂的基本结构与类型贴剂、凝胶膏剂（巴布剂）：基质不同黏胶分散型、周边黏胶骨架型、储库型药物背衬层贬库层控释膜胶黏膜A：药物透皮吸收是指药物通过表皮到达深层组织药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内药物通过表皮在用药部位发挥作用药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程药物通过破损的皮肤，进入体内的过程『正确答案』D答案解析』药物透皮吸收是指药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程。A：关于药物经皮吸收及其影响因素的说法，错误的是药物在皮肤内蓄积作用有利于皮肤疾病的治疗汗液可使角质层水化从而增大角质层渗透性经皮给药只能发挥局部治疗作用真皮上部存在毛细血管系统，药物到达真皮即可很快地被吸收药物经皮肤附属器的吸收不是经皮吸收的主要途径『正确答案』C『答案解析』经皮给药可通过表皮吸收进入体循环发挥全身作用。A：药物经皮渗透速率与其理化性质有关，透皮速率相对较大的熔点高药物离子型药物脂溶性大的药物分子极性高的药物分子体积大的药物『正确答案』C『答案解析』分子体积小，脂溶性好、分子型、低熔点的药物容易经皮渗透。聚苯乙烯微晶纤维素乙烯-醋酸乙烯共聚物硅橡胶低取代羟丙基纤维素在经皮给药制剂中可用作控释膜材料的是可用作背衬层材料的是可用作贮库层材料的是可用作压敏胶材料的是『正确答案』CAED『答案解析』乙烯-醋酸乙烯共聚物可用作控释膜材料；聚苯乙烯可用作背衬层材料；低取代羟丙基纤维素可用作贮库层材料；硅橡胶可用作压敏胶材料。第三节靶向制剂1•靶向制剂的基本要求（1） 分类、特点与一般质量要求（2） 靶向性评价指标和参数解释2.脂质体（1） 脂质体的分类和新型靶向脂质体（2） 性质、特点与质量要求（3） 脂质体的组成与结构（4） 脂质体的作用机制和作为药物载体的用途（5） 脂质体存在的问题（6） 脂质体的给药途径（7） 典型处方分析3.微球（1） 分类、特点与质量要求（2） 微球的载体材料和微球的用途（3） 微球存在的问题（4） 典型处方分析4•微囊（1） 特点与质量要求（2） 药物微囊化的材料

（3） 微囊中药物的释放（4） 典型处方分析一、靶向制剂的特点1•借助载体2•有靶向性：选择性浓集于靶组织、靶器官、细胞内结构3•降低药物对正常细胞的毒性剂量/生物利用度/安全性/有效性/可靠性/顺应性f二、靶向制剂分类分类按靶向原动力（药物载体不司）被动：脂质体、微乳、微球、微囊、纳米粒（球、囊）巨噬细胞吞噬主动：修饰的药物载体、前体药物修饰载体定向运送物理化学：磁性、热敏感、pH敏感、栓塞物化方法作用按靶向机理生物物理、生物化学、生物免疫、双重/多重按制剂类型乳剂、脂质体、微球/囊、纳米球/囊、磁性导向微粒按靶向部位肝、肺、淋巴、骨髓、结肠（酶控制型、H敏感型、时滞型、压力依赖型）QIAN:被动植入球囊，主动修饰改造三、 靶向制剂的质量要求1•药物不突释2•理想载体：定位蓄积（浓集）、控释、无毒、可生物降解3.粒度要求不同乜5〜104皿：巨噬细胞（＜丫肝、脾，＞丫肺）7200〜400nm；第中于肝后迅逋祓肝洁除IviOmn；骨髓四、 靶向性评价1•相对摄取率re靶向效率te

峰浓度比Ce——参数值愈大靶向效果愈好五、脂质体组成♦组成：类脂质双分子层――人工生物膜♦膜材：两亲性磷脂+胆固醇（调节膜流动性）♦药物包封于内形成微小囊泡\\2.脂质体的分类分类按结构单室、多室、大多孔按荷电性正电性、负电性、中性按性能常规、特殊性能热敏感：在相变温度时，释药tdH敏感：肿瘤间质的dH低前体：吸附在水溶载体上，包封脂溶性药物长循环：PEG修饰，降低与巨噬细胞的亲和力免疫：联接抗体，识别靶细胞3.脂质体的性质①相变温度温度升高，膜厚度减小，流动性增加――被包裹的药物具有最大释放速率②荷电性――影响包封率、稳定性、靶器官分布、对靶细胞作用

存在的问题「靶向性一一如何达到特异靶向性I稳定性存在的问题「靶向性一一如何达到特异靶向性I稳定性一一礒脂序帆生产、贮藏4.脂质体的特点特点应用靶向性和淋巴定向性用于肿瘤降低药物毒性富集在肝脾骨髓，心脏、肾脏累积量少细胞亲和性与组织相容性吸附、交换、内呑、融合缓释和长效性减少肾排泄、代谢，延长滞留时间提高药物稳定性青霉素G/V钾盐5.5.脂质体的质量要求「形态、粒径咫其分布；封闭多层囊悅注射V20Cm包封率〉引％七载药量物理稳定性’渗漏率I化学稳定性’磷脂氧化指数＜0.2,磷脂量的测走六、微球微囊粒径1-500卩m1-250卩m特点缓释、靶向、毒副（、注射或口服2017主要问题：载药量有限用途:抗肿瘤/多肽/疫苗/局麻长效载体缓释、控释、靶向、稳定性f,掩盖不良臭味、配伍变化；,液体药物固体化进一步制备片胶囊注射剂质量要求粒径、载药量、有机溶剂残留检杳、体外释放度粒径、囊形、载药量、包封率、体外释放度载体材料天然合成：聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟乙酸（PLGA）天然半合成：CMC-Na、CAP、EC…合成：PLA、PLGA、聚酰胺、硅橡胶

逞县液或乳浊坡so'c-sst醋酸；［醋酸沼滋调节四值至逞县液或乳浊坡so'c-sst醋酸；［醋酸沼滋调节四值至3.S-4.0复凝

聚

法，用量为成表系统的，用量为成表系统的1〜3倍沉障粪lhC■以下J加固化訓农甲醴容腹初邮调节戸｝｛值至沖9）固化粪］出洗至无甲醛常规脂质体微球纳米囊pH敏感脂质体免疫脂质体常用作栓塞治疗给药的靶向性制剂是具有主动靶向作用的靶向制剂是基于病变组织与正常组织间酸碱性差异的靶向制剂是『正确答案』BED『答案解析』微球常用作栓塞治疗给药。主动靶向制剂是有修饰的，如免疫脂质体。pH敏感脂质体基于病变组织与正常组织间酸碱性差异的靶向制剂。载药量渗漏率磷脂氧化指数释放度包封率在脂质体的质量要求中表示微粒（靶向）制剂中所含药物量的项目是表示脂质体化学稳定性的项目是表示脂质体物理稳定性的项目是『正确答案』ACB『答案解析』微粒（靶向）制剂中所含药物量是载药量。脂质体的化学稳定性可以用磷脂氧化指数表示脂质体物理稳定性可以用渗漏率表示。C:盐酸多柔比星，又名阿霉素，是广谱抗肿瘤药物。其化学结构如下：临床上，使用盐酸多柔比星注射液时，常发生骨髓抑制和心脏毒性等严重不良反应，解决方法之一是将其制成脂质体制剂。盐酸多柔比星脂质体注射液的辅料有PEG-DSPE,氢化大豆卵磷脂，胆固醇，硫酸铵，具有靶向性降低药物毒性提高药物稳定性组织相容性差具有长效性『正确答案』D答案解析』脂质体的细胞亲和性和组织相容性好。PEG-DSPE是一种PEG化脂质材料，常用于对脂质体进行PEG化，降低与单核巨噬细胞的亲和力。盐酸多柔比星脂质体以PEG-DSPE为膜结合的脂质体属于前体脂质体p