第二十九章-肾上腺皮质激素类药物

第二十九章肾上腺皮质激素类药震地飓风摧毁的房屋洪水交通噪音建筑噪音北京的沙尘暴战争--“海湾战争综合症”:创伤后应激障碍恐怖事件--美国9·11事件恐怖事件--俄罗斯学校人质劫持事件学习要求1.掌握糖皮质激素类药的药理作用、用途、主要不良反应和禁忌证。2.熟悉糖皮质激素类药临床应用有哪几种方法？各在什么情况下应用？3.糖皮质激素分泌的昼夜规律有什么临床意义？4.糖皮质激素类药体内过程与临床用药有什么关系？概述

肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。

肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。肾上腺皮质的结构球状带：主要分泌醛固酮，去氧皮质酮盐皮质激素--调节水盐代谢

束状带：主要分泌可的松，氢化可的松糖皮质激素--调节三大物质代谢网状带：主要分泌雄激素、雌激素性激素--调节生殖系统等

糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴的调节。通常说的肾上腺皮质激素不包括性激素,临床上最常用的是糖皮质激素。促皮质激素释放激素（CRH）促肾上腺皮质激素（ACTH）下丘脑肾上腺垂体前叶肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素的分泌调节应激GC↑ACTH

↓一昼夜分泌规律是临床用药的依据，如每日一次或隔日一次，应该什么时间给药？

如停药，应该先停早上或晚上?正常人肾上腺皮质激素分泌有昼夜规律。早晨8-10时左右血中浓度最高，随后逐渐降低，零时降至最低点，以后又逐渐升高。此节律性变化受ACTH影响。应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右（200~300mg/d）。糖皮质激素分泌的昼夜规律每日一次或隔日一次给药应该早上8时给药；停药，应先停晚上。第一节糖皮质激素类药

天然品：可的松、氢化可的松短效中效长效泼尼松、泼尼松龙

曲安西龙、氟泼尼松龙

地塞米松、倍他米松合成品吸收：口服、注射均有效分布：90%与血浆蛋白结合80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合肝、肾功能↓游离型↑易致不良反应代谢：肝可的松泼尼松肝氢化可的松泼尼松龙起效与酶诱导剂合用时需加大GC用量排泄：肾肝功障碍者不宜用可的松和泼尼松，可用氢化可的松和泼尼松龙体内过程

雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少

肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多【药理作用】与剂量密切相关生理剂量：影响正常的物质、水盐代谢。应激状态：分泌大量的激素，机体适应内外环境变化所产生的刺激。药理剂量：除影响物质、水盐代谢外，还有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。1）糖代谢

肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑机制：

①促进糖原异生；②减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；③减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用。1、对代谢的影响长期大量应用糖皮质激素，可导致血糖升高，超过肾小管对葡萄糖的吸收，可发生糖尿，甚至发生继发性糖尿病。也可诱发糖尿病。

注意：糖尿病人不用，低糖饮食。2）蛋白质代谢

①促进蛋白质分解代谢②抑制合成（大剂量减少氨基酸向细胞内转运）负氮平衡

糖皮质激素可血清氨基酸含量及尿酸排出量增多，尿中氮的排泄量增加。

大量长期应用可引起淋巴组织和肌肉组织萎缩，皮肤变薄，伤口不易愈合。骨的蛋白质分解代谢增强导致骨质疏松。注意：高蛋白饮食，必要时合用蛋白质同化激素3）脂质代谢

①促进分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖糖皮质激素可升高血糖，促进胰岛素的分泌，人面部和躯干脂肪组织对胰岛素作用较敏感，四肢脂肪组织对胰岛素作用不敏感，所以糖皮质激素大量长期应用，四肢脂肪合成少而面部和躯干脂肪合成多四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用）满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）向心性肥胖脂肪重新分布，形成向心性肥胖①糖皮质激素有较弱的盐皮质激素的作用，留钠排钾。故大剂量久用

可引起血压？血钾？

②骨质脱钙（长期用药引起骨质疏松）

*抑制肠道对钙的吸收

*抑制肾小管对钙的吸收，促进钙的排泄。

（4）水和电解质代谢糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。

如：糖皮质激素可增强儿茶酚胺对血管的收缩作用和胰高血糖素的升高血糖作用。2.允许作用3、抗炎作用特点:1）作用强大2）非特异性:对抗各种因素引起的炎症反应3）抑制炎症反应的全过程:

炎症早期:(-)毛细血管扩张，渗出↓，浸润↓→红、肿、热、痛↓炎症后期:(-)毛细血管和成纤维细胞增生→延缓肉芽形成→防止疤痕和粘连，后遗症↓4）抗炎不抗菌：机体抵抗力↓→感染扩散

应注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是机体组织修复的重要过程。因此这种抗炎作用同时降低机体的防御功能，会引起感染扩散，伤口愈合迟缓。抗炎作用二重性:多种原因物理化学免疫感染多因素所致炎症均有效早期:↓红、肿、热、痛后期:↓后遗症的产生有利方面炎症各期抗炎作用二重性:

不利方面↓防御机能，易致感染扩散影响创伤愈合

糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。抗炎作用机制：mRNAmRNA－GRE＋GRE细胞因子合成减少炎症脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp90

PG、白三烯等有致炎作用，引起血管扩张，渗出增加，红、肿、热、痛等炎症反应。糖皮质激素可诱导多种组织和细胞合成脂皮素（由身体天然地产生以对付炎症）的增加，脂皮素可抑制磷脂酶A2活性，使PG和白三烯合成和释放减少，减轻了由PG和LTs炎症介质引起的血管反应。

环加氧酶

脂氧化酶

PG

LTs（白三烯）抗炎作用与下列因素有关细胞膜磷脂

1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响花生四烯酸磷脂酶A2

2）对细胞因子及粘附因子的影响抑制细胞因子白介素，巨噬细胞集落刺激因子等而抑制中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞的渗出，游走，向炎症部位聚集。3）诱导炎细胞凋亡糖皮质激素在炎症早期主要缓解炎症引起的红、肿、热、痛。抑制炎症介质引起的血管反应血管收缩抑制与炎症有关的细胞因子诱导炎细胞凋亡4）抑制炎症后期肉芽组织形成

肉芽组织主要是纤维母细胞作为基质，由胶原纤维和粘多糖形成的结缔组织。糖皮质激素类药物可抑制胶原蛋白的合成，抑制纤维母细胞分裂、增殖，抑制粘多糖的合成，而抑制肉芽组织的形成。

*一方面延缓伤口愈合；

*另一方面可减轻或防止粘连和瘢痕的形成，避免严重后遗症。炎症早期利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。弊：降低了机体的防御机能，可导致炎症的扩散。炎症后期利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。弊：可延缓伤口的愈合。

GCs抗炎作用的利弊分析GCS的抗炎作用是以降低机体抵抗力为代价的。使用前应用足量的抗菌素。因蛋白质是组织创伤修复的主要因素（1）抑制过敏介质释放免疫过程中，抗原—抗体反应引起肥大细胞脱颗粒，释放组胺、5—羟色胺、过敏性慢反应物质等，引起一系列过敏反应症状。糖皮质激素可减少上述过敏介质的产生，抑制过敏反应产生的病理性变化。

（2）抑制免疫系统对免疫过程的许多环节都有抑制作用，小剂量主要抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫。1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理等。2）抑制组织器官移植排斥反应。4.免疫抑制与抗过敏作用5.抗休克

超大剂量糖皮质激素类药物可用于各种严重休克，尤其是感染中毒性休克，对过敏性休克、心源性休克、低血容量性休克也有一定疗效。是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果（1）稳定溶酶体膜，使心肌抑制因子释放减少，心肌收缩力加强，心输出量增加。（2）降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA、加压素、血管紧张素）的敏感性，解除小血管痉挛，改善微循环，从而改善休克状态。（3）解除血管痉挛，兴奋心脏，加强心肌收缩力。（4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。休克发生时的血流动力学过程

毒素血管痉挛心肌收缩力↓微循环血流动力学紊乱休克溶酶体膜破裂心肌抑制因子MDF缩血管活性物质GC抗休克作用机制毒素血管痉挛心肌收缩力↓微循环血流动力学紊乱休克缩血管活性物质心肌抑制因子MDF

抑制炎性因子的产生，降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常，改善休克状态溶酶体

增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；

提高机体对细菌内毒素耐受力①稳定溶酶体膜，减少MDF和缩血管活性物质的形成。

（1）抑制体温中枢对致热源的反应（2）稳定溶酶体膜（3）减少内源性致热源的释放一GCS毒素溶媒体膜破裂组织损害粒细胞释放内热源

下丘脑合成PGE2

T↑一GCS一GCS注意：在诊断明确时使用，在发热诊断未明时不可乱用以免掩盖症状使诊断困难。6.退热作用对严重中毒性感染的发热具有迅速而良好的退热作用。（1）抑制体温中枢对致热源的反应