小肠黏膜屏障的研究进展课件

小肠黏膜屏障的研究进展

北京大学人民医院刘玉兰

小肠黏膜屏障的研究进展

北京大学人民医院1概念：

肠道屏障:

机械屏障

免疫屏障

生物屏障

是存在于肠道中的一个高效的选择性屏障系统，

它的功能不仅仅是消化与吸收概念：

肠道屏障:机械屏障

2肠道的免疫屏障

非特异性免疫

特异性免疫

肠道的免疫屏障

非特异性免疫

特3一、肠道黏膜非特异性免疫系统定义：

肠道的天然屏障结构，对来自外界的损伤因子具有的非特异性防御功能。组成：

黏液屏障、肠道液体动力清洁、黏膜细胞脱屑、肠道正常菌群的定植抗力等。一、肠道黏膜非特异性免疫系统定义：41.黏液防御由上皮杯状细胞和黏液腺生成的有重要生理屏障功能的黏液被主要成分为糖蛋白、sIgA、细胞碎片、电解质、水、常驻菌群的混合体肠道黏膜非特异性免疫系统1.黏液防御肠道黏膜非特异性免疫系统5黏液防御作用的主要机制：覆盖细菌的糖蛋白和糖脂受体，阻止黏附糖蛋白的作用

形成胶状结构，包绕细菌带有可为细菌识别的碳水基团，黏附作用竞争细菌黏附素受体sIgA与糖蛋白的联合作用润滑作用肠道黏膜非特异性免疫系统黏液防御作用的主要机制：覆盖细菌的糖蛋白和糖脂受体，阻止黏附62.定植抗力正常肠道内固有的微生物菌群。在长期的进化过程中与人体形成共生关系，达成微生态平衡组成：肠菌数约1013~1014；

99.9%为厌氧菌肠道黏膜非特异性免疫系统2.定植抗力肠道黏膜非特异性免疫系统7肠道厌氧菌的作用（一）

——屏障作用通过脂磷壁酸（LTA）与肠黏膜上皮细胞紧密结合，形成微生物膜，阻止病原菌入侵和定植维持肠道正常蠕动产生醋酸、乳酸，降低肠道pH和氧化还原电势产生细胞外糖苷酶，降解黏膜上皮细胞多糖，阻止病原体黏附竞争生态小区和营养物质肠道黏膜非特异性免疫系统肠道厌氧菌的作用（一）

8肠道厌氧菌的作用（二）

——免疫增强作用促使肠道产生非特异性抗体激活吞噬细胞的活性刺激特异性免疫淋巴细胞的成熟－－无菌条件饲养的小鼠其PP结萎缩，用菌群改造后黏膜免疫恢复肠道黏膜非特异性免疫系统肠道厌氧菌的作用（二）

—9肠道厌氧菌的作用（三）

——营养作用

合成多种维生素和生物酶代谢产物可与钙、磷、铁等形成复合盐，促进其利用、吸收。繁殖过程可生成大量活性营养成分，促进正常代谢肠道厌氧菌的作用（三）

103.肠上皮脱落的物理吸附作用

促进细菌入侵

肠上皮组织更新

阻挡、抑制吸附、清除

3.肠上皮脱落的物理吸附作用114.上皮组织的完整性及再生能力完整上皮+细胞连接复合体上皮组织的再生周期:~48小时黏液中的硫酸酯成分对上皮修复的促进作用肠道黏膜非特异性免疫系统4.上皮组织的完整性及再生能力完整上皮+细胞连接复合体125.肠道的液体动力系统组成:两种定向下行动力

肠段的定向蠕动黏液流

定向下行的冲刷作用,可清除附着的病原体肠道黏膜非特异性免疫系统5.肠道的液体动力系统组成:两种定向下行动力肠道黏136.受体类似物的作用黏膜表面常稳定沐浴在富含糖蛋白和糖脂的黏液分泌物中,其中糖蛋白和糖脂是针对细菌黏附素在黏膜细胞上的受体类似物,可与细菌结合.形成复合物被液体动力系统及时排除.例如:植物凝集素——细菌上黏附位点初乳[Bioactivenaturalcompoundsforthetreatmentofgastrointestinaldisorders.ClinSci(Lond),2003,104:547-556.Review]肠道黏膜非特异性免疫系统6.受体类似物的作用黏膜表面常稳定沐浴在富含糖蛋白和糖脂的147.其他胃酸溶菌酶黏液中的补体成分——与溶菌酶和Ig协同作用转铁蛋白与细菌代谢的拮抗作用肠道黏膜非特异性免疫系统7.其他胃酸肠道黏膜非特异性免疫系统15二、肠道黏膜特异性免疫为肠道黏膜免疫系统介导的体液免疫和细胞免疫应答

对病原体的特异性免疫双重机制对食物抗原的免疫排除二、肠道黏膜特异性免疫为肠道黏膜免疫系统介导的体液免疫和细胞16肠道黏膜免疫的组成组成:

有结构的组织黏膜滤泡

传入淋巴区

广泛分布于黏膜固有层的弥散淋巴组织

传出淋巴区肠道黏膜免疫的组成组成:17黏膜的防御——黏膜相关淋巴组织

机体的淋巴组织50％以上存在于黏膜系统

主要存在于肠道淋巴组织

是执行局部特异性免疫的主要场所

近年研究显示:肠黏膜内多种细胞和细胞因子参与黏膜免疫应答WallerWA.JPediatrGastroerterolNutr,2002,34(Suppl1):s33HamzaouiN.AnnNYAcadSci,1998,859:65黏膜的防御——黏膜相关淋巴组织机体的淋巴组织50％以上存18其上有特殊的M细胞黏膜的防御——黏膜相关淋巴组织消化道黏膜淋巴组织集中在3个区域：1.肠上皮内淋巴细胞（IEL）：自然杀伤活性强，主要是CD8+T淋巴细胞，多为TCR及T淋巴细胞2.固有层淋巴细胞（LPL）：识别抗原，主要是活化的CD4+T淋巴细胞(多为Th2)3.集合淋巴结：B淋巴细胞的富含区，并有相当数量的巨噬细胞4.T调节细胞

其上有特殊的M细胞黏膜的防御——黏膜相关淋巴组织消化道黏膜淋19淋巴细胞再循环（归巢）肠道内淋巴细胞再循环(homing)淋巴细胞离开肠道，进入淋巴液、血液再通过循环，最后携带抗原返回肠道。特点：选择性与HEV内皮细胞表面与淋巴细胞表面黏附分子相互作用公共黏膜免疫系统淋巴细胞再循环（归巢）肠道内淋巴细胞再循环(homing)20小肠黏膜屏障的研究进展课件21三、体液免疫肠道免疫的中心sIgA:50%IgAsc+IgA来源于定居于PP（PeyerPatch)淋巴结和固有层的B淋巴细胞PP淋巴结含更多产IL-5的Th细胞（IL-5为sIgA的增强因子）

DeficiencyofIL-5receptoralpha-chainselectivelyinfluencesthedevelopmentofthecommonmucosalimmunesystemindependentIgA-producingB-1cellinmucosa-associatedtissues.

JImmunol,1999,162:821-828.

三、体液免疫肠道免疫的中心sIgA22sIgA的作用：阻止病原微生物黏附、细菌过度生长和维持肠道正常通透性的作用调理吞噬作用中和病毒及毒素与补体、溶菌酶等合作杀菌IgA的减少可导致肠内细菌移位发生率明显升高

体液免疫sIgA的作用：阻止病原微生物黏附、细菌过度生长和维持肠道正23集合淋巴结激活Th2IL-5活化生发中心B细胞浆细胞sIgA激活固有层CD4细胞干扰素增强吞噬细胞功能M细菌等抗原集合淋巴结激活Th2IL-5活化生发中心B细胞浆细胞sIgA24克罗恩的溃疡起源于FAE，M细胞是病原体侵入的门户

病原体M细胞减弱细胞免疫保护性通过M细胞—口服免疫—防止细菌感染抗脊髓灰质炎及伤寒口服疫苗受损激活克罗恩的溃疡起源于FAE，M细胞是病原体侵入的门户 25肠道屏障功能障碍 (衰竭)

20世纪50年代提出至今无明确而公认的定义

1956年Irving:功能性肠道减少，不能满足食物的消化吸收

2001年Nightingale:肠吸收减少，需要补充水与电解质

Okada:两型:1，短肠综合征为代表的功能性肠道减少；2，各种因素导致的肠道运动功能受损及广泛实质损伤肠道屏障功能障碍 (衰竭)

20世纪50年代提出至今无明确而26肠道黏膜屏障损伤常见病因：1968年Dudrick等倡导用PN成功解决了小肠短缺引起的消化、吸收难题但发现患者反复感染－－肠源性感染细菌移位是主要根源－－动物实验得到证实肠道黏膜屏障损伤常见病因：1968年Dudrick等倡导用P27肠道黏膜屏障损伤常见病因：

MacFie（1998年）对448例选择性腹部手术患者从淋巴结肠黏膜和血培养中，发现15.4％阳性，术后41.0％发生脓毒血症；而培养阴性者只有14.0％发生脓毒血症。

黎介寿院士:腹腔感染、肠瘘、小肠移殖及肠梗阻患者均有不同程度的肠通透性增加，而实施早期肠内营养加生长激素及谷氨酰胺均有不同程度好转。肠道黏膜屏障损伤常见病因：MacFie（1998年）对428肠道屏障功能障碍 (衰竭)

国内：各种原因引起的肠黏膜损伤，萎缩，肠道通透性增加，肠道菌群失调从而导致细菌及内毒素异位，并可诱发和加重SIRS和MODS

肠道屏障功能障碍 (衰竭)

国内：各种原因引起的肠黏膜损伤，29肠功能衰竭的分类1.继发于肠道疾病的肠功能衰竭:IBD，肠梗阻，放射性肠炎等2.继发于肠外疾病的肠功能衰竭:TPN，重症胰腺炎，创伤，烧伤，肝功能衰竭肠功能衰竭的分类1.继发于肠道疾病的肠功能衰竭:IBD，肠30肠功能衰竭的临床特点及机制1.肠道黏膜屏障受损：黏膜变性坏死，谷氨酰胺代谢紊乱2.肠道微生态紊乱:致病菌增加，乳酸菌等减少，细菌易位3.肠道动力障碍；肠麻痹，腹泻4.肠道免疫功能受损：IgA减少等肠功能衰竭的临床特点及机制1.肠道黏膜屏障受损：黏膜变性坏31肠功能衰竭的临床特点细菌易位及组织缺血再灌注损伤导致肠道巨噬细胞及相关淋巴组织过度激活，细胞因子释放，过度激活中性粒细胞，导致SIRS、MODS－－肠功能衰竭为发动机(MOTOROFSEPSIS)肠功能衰竭的临床特点细菌易位及组织缺血再灌注损伤导致肠道巨噬32肠屏障功能障碍与消化系统疾病1.急性胰腺炎2.肝脏疾病

肝硬化，SBP酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝：TPN相关，小肠旁路术相关，代谢综合征3.梗阻性黄疸肠屏障功能障碍与消化系统疾病1.急性胰腺炎33肠功能衰竭的诊断与治疗一、肠道通透性检测1.糖分子探针：尿乳果糖/甘露醇比色法、气相色谱甘露醇是单糖、分子小－－主要反映绒毛间紧密连接乳果糖是双糖、分子大－－主要反映腺管间紧密连接疾病状态下肠黏膜萎缩甘露醇通过减少同时紧密连接破坏，乳果糖通过增加2.肠黏膜损伤:血D－乳酸检测肠功能衰竭的诊断与治疗一、肠道通透性检测34肠功能衰竭的诊断与治疗二、血浆内毒素水平是革兰阴性细菌细胞壁中脂多糖，肠道是最大的内毒素库。肠黏膜屏障损伤－内毒素入血－内毒素血症三、血浆二胺氧化酶活性DAO四、肠黏膜pH检测肠功能衰竭的诊断与治疗二、血浆内毒素水平35肠功能衰竭的诊断与治疗五、细菌移位PCR等检测腹水及血液中细菌六、肠道缺血：尿24小时肠型脂肪酸结合蛋白(IFABP）肠功能衰竭的诊断与治疗五、细菌移位36肠衰竭的防治1.调整内环境稳态：循环与氧供是治疗危重患者的首要措施。小剂量多巴胺、山莨菪碱2.最佳的营养支持：肠黏膜细胞的增长需要与食糜子直接接触，这是早期给予肠内营养的重要依据3.维护肠屏障：选择性肠道去污4.积极治疗原发病肠衰竭的防治1.调整内环境稳态：循环与氧供是治疗危重患者的37肠功能障碍临床诊治方案