神经递质感知在疼痛治疗中的作用

神经递质感知在疼痛治疗中的作用

0治疗前后神经阻滞19世纪初，艾因克等人观察到，如果在手术前通过外科手术切口进行中断疼痛的传导，术后死亡率将降低，并提出“疼痛发作前疼痛”的额外镇痛概念。他采用全身麻醉辅助外周神经阻滞的方法,防止由于全身麻醉镇痛不全使手术有害刺激的传入,兴奋中枢神经系统(CNS)而产生疼痛。近20年来,关于疼痛的生理、病理生理、药理学知识有了突飞猛进的发展,超前镇痛再次被重视,围绕此项技术用于减轻术后疼痛进行了大量的研究,现就目前关于超前镇痛用于急性疼痛治疗的研究进展作一综述。1神经纤维传导外周器官通过特定的感受器感受周围环境信息,并传递给CNS。不同组织的感受器分布密度不同。有些感受器只对某一种刺激敏感,而大部分感受器对两种或两种以上的刺激敏感。痛觉感受器能感受机械、温度和化学刺激,当痛觉感受器感受到伤害性刺激时,产生的冲动沿Aδ和C类神经纤维传导至CNS。Aδ纤维为粗直径有髓鞘的神经纤维,传导速度快,传导快痛(如锐痛、刺痛)。C类纤维为细直径无髓鞘的神经纤维,传导速度慢,传导慢痛(如钝痛、内脏痛)。外周初级传入神经元进入脊髓后,在脊髓后角处换神经元。脊髓后角发出的次级神经纤维在前联合处交叉至对侧,并在脊髓丘脑束中上行。亦有一些次级神经元与C类神经纤维形成突触,不形成交叉,而在同侧脊髓束中上行。上行的神经纤维终于丘脑,并传递至其他神经中枢及感觉皮质区。这些高级中枢感知疼痛,并作出相应的情绪反应。在感觉形成过程中有4个独立的步骤:传感(transduction)、传递(transmission)、整合(interpretation)和调控(modulation)。每一步骤都可能是疼痛治疗的潜在靶标。1.1损伤感受器主要心理特征伤害性感受器在感受了伤害性刺激,如物理、化学、热刺激时产生神经冲动,此过程称为传感。初级伤害感受器是Aδ和C类神经纤维末梢,其细胞体位于脊髓后角。Mendell将伤害感受器按功能分为:①广动力范围型(widedynamicrange,WDR)神经元,感受外周有害及无害刺激。②高阈伤害特异性(highthreshold,HT)神经元,仅能感受有害刺激。③低阈伤害特异性(lowthreshold,LT)神经元,仅能感受无害刺激。当Aδ和C类神经纤维感受到短暂强烈的刺激,仅有少许组织损伤,这种疼痛被视为机体的生理性预警。当伤害感受器感受到有害刺激,并伴有组织损伤或感染,则在局部形成伤害性反应,损伤组织释放化学物质及酶,加重疼痛刺激的传感。损伤及炎性组织释放的介质,包括前列腺素、白细胞介素-1、P物质、组胺、5-羟色胺(5-HT)、激肽(缓激肽、胰激肽)、复合胺、羟基乙酸、活性氧,可激活及增强感觉神经元的敏感性,炎性介质可使损伤附近组织伤害感受器的敏感性增强,产生神经源性水肿及痛觉过敏。外周信号处理的这些复杂变化会导致疼痛强度增加和时间延长,并影响中枢疼痛信号处理及慢性疼痛的产生。1.2髓内氨基酸类伤害性感受器感受到伤害性刺激时产生神经冲动,经Aδ和C纤维传递至脊髓后角。神经纤维在laminae板层转换,Aδ神经元在Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ层转换神经元,C神经元在Ⅰ、Ⅱ层转换。层与层之间界线不完全分开,且其间的神经元有相当大的一部分相互交迭,每一层都有超过一种神经元。初级疼痛神经细胞释放许多神经递质,兴奋性氨基酸如P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)、天冬氨酸、谷氨酰胺等;抑制性氨基酸如内源性γ-氨酪酸(GABA)、胺基乙酸、生长抑素、α2肾上腺素受体激动剂。P物质为其中一种,由HT纤维释放,是一种神经激肽。CGRP与P物质一起释放,可增加神经兴奋性。P物质还可诱导兴奋性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酰胺)的生成,并作用于α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体,增强突触间传递及脊髓后角神经元对谷氨酰胺和NMDA的反应。去极化导致钙流入突触后神经元,引起神经细胞持久的兴奋性改变。用“上发条”来描述上述机制所致的脊髓后角兴奋性及敏感性增强。除引起“上发条”,脊髓后角反复的有害刺激可导致Ⅰ、Ⅲ层表达c-fos蛋白的神经元数量增加,后者可能与疼痛记忆有关。吗啡预处理可有效减少c-fos蛋白表达细胞的数量。提示阻止诱发信号传导至中枢神经系统可削弱伤害性刺激所致的敏感性增强、痛觉过敏及非伤害性刺激导致的疼痛(痛觉超敏)。1.3髓脑的终止区次级传入神经元轴突伸向高级神经中枢。多数上行神经纤维在进入脊髓丘脑束前交叉至对侧。脊髓丘脑束中神经元多数为WDR或HT神经元,经脑桥、延髓、中脑终止于丘脑的特定区域。传入的信息再经丘脑传至感觉皮质区。脊髓丘脑束还发出分支至网状结构,传至此区的冲动主要与疼痛的辨别及产生情绪反应有关。故整合是皮质和边缘系统的加工。兴奋性氨基酸参与脊髓上行系统的激活,但神经递质在疼痛刺激时中枢的处理过程中的作用还不十分清楚。治疗疼痛时,针对疼痛传导途径不同位点采用多种药物联合治疗,可有效地控制疼痛,而且可以避免对单一受体或机制的依赖和由于依赖导致的某种药物大剂量使用所致的不良反应。1.4髓内神经递质实例20世纪初,Sherrington提出了脑在处理传入感觉信息过程中兴奋性和抑制性神经元交互作用的重要性。目前认为,传出途径也对传入的痛觉信息有调控作用,包括:①皮质脊髓束起于运动皮质区,在laminaeⅢ~Ⅳ板层换神经元。②下丘脑传出纤维起于丘脑下部,在中脑、脑桥、延髓及laminaⅠ板层换神经元。③中脑水管边缘灰质、延髓中缝大核发出的传出纤维至脊髓后角。传出途径也可通过在外周或脊髓后角释放神经递质或激活抑制途径而调控痛觉信息传导。脊髓后角释放的去甲肾上腺素、5-HT、类阿片物质(内啡肽)在脑干抑制通路中起作用。GABA和氨基乙酸是作用于脊髓后角的两种重要的抑制性神经递质。阻断脊髓GABA或氨基乙酸可消除对NMDA受体的抑制,导致痛觉过敏。这种抑制作用的缺乏是导致神经源性疼痛的原因之一。但若是外周性炎症,则会产生相反的结果,脊髓GABA受体上调,对传入痛觉冲动抑制加强,使疼痛减轻。由于脊髓GABA受体在不同环境中的敏感性不同,故能对疼痛的信息起调控作用。脊髓后角细胞和传入神经纤维中还存在另一种神经递质,即生长抑素,生长抑素在机体受到伤害性刺激时释放,导致超极化和脊髓后角神经元放电减慢。尽管生长抑素具有镇痛作用,但在使用中效果不甚理想,并且在刚超过镇痛剂量时就可导致运动神经功能障碍或瘫痪。甘丙肽(galanin,Gal)也是一种抑制性神经递质,存在于大部分初级传入神经纤维中,常与P物质和CGRP同时出现。它在疼痛传导途径中的作用还不清楚。2伤害性反应痛觉过敏指对伤害性刺激产生超强反应。痛觉过敏可分为初级痛觉过敏和次级痛觉过敏。初级痛觉过敏指发生在损伤区域内的受体改变,是由于外周伤害性感受器增敏所致。次级痛觉过敏指发生在损伤区域周围未损伤组织内的受体改变,是CNS对外周刺激冲动的处理发生改变所致。对非伤害性刺激产生伤害性反应称为痛觉超敏。临床上疼痛可分为两种类型:外周组织损伤(如外科手术、剥离、烫伤)所致的炎性疼痛以及神经组织直接损伤(如神经离断)所致的神经源性疼痛。上述损伤均会导致神经系统敏感性的长期改变,使此后产生疼痛所需的刺激强度减低。外周组织损伤通过外周敏感化和中枢敏感化调节神经系统对刺激的反应。外周敏感化指机体对伤害性刺激敏感性发生了改变,Aδ和C纤维异常兴奋,对阈下刺激产生疼痛。中枢敏感化即脊髓神经元兴奋改变,使Aδ纤维传入的低阈值刺激产生疼痛,即CNS对刺激的反应增强。通过外周敏感化和中枢敏感化导致超敏状态的产生,表现为对伤害性刺激的反应性增强及痛觉阈的降低。现已知脊髓后角细胞感受位点并不固定,可以发生一定的改变,包括感受位点大小和位置的改变(空间改变);对不同刺激敏感性的改变(痛觉阈改变);对机械、热、化学刺激受体选择性的改变(特征性选择性的改变);受体对刺激反应活性的改变(时间改变)。3麻醉前2种方法超前镇痛是在伤害性刺激作用于机体之前采取一定的措施,防止中枢或外周神经敏感化,减少或消除伤害引起的疼痛。超前镇痛早期用于临床时,对其认识存在一定的限制,认为超前镇痛仅仅是在手术前的镇痛治疗或预防中枢敏感化的镇痛治疗。大量的临床试验表明,“超前”不仅仅是指给予镇痛药物的时间在切开皮肤前,而且镇痛必须充分。手术前不充分的镇痛不能称为超前镇痛。抑制炎性介质、阻断疼痛刺激传导必须从术前延续至术后及术后炎症所致的组织损伤阶段。超前镇痛可以针对外周感受器、沿轴突传入途径或CNS位点,采用单一或联合、持续或间断给药方式进行。关于局部麻醉药、阿片类超前镇痛的研究较多,非类固醇类抗炎药(NSAID)、NMDA受体拮抗剂的研究较少。大量的研究报道认为,超前镇痛在减轻术后疼痛方面起重要作用,但临床试验尚无肯定性结论。近来,一些学者对以往不同模式镇痛的文献进行了回顾,现将一些报道摘录如下。3.1局部麻醉药通过局部浸润或表面麻醉、周围神经或神经丛阻滞或中枢神经阻滞,实现在切皮前阻断所有传入刺激,而且镇痛应持续至术后阶段。停止使用局部麻醉药的时间应根据伤口愈合情况及预期的疼痛程度来判断。如局部麻醉药作用消退后传入刺激仍然存在,患者仍然会发生疼痛。几乎所有报道都认为局部麻醉超前镇痛是一项有用的技术。Ringrose等报道,将股神经阻滞用于膝关节重建手术患者,于观察室中阿片类药物肌内注射量可减少80%,术后24h总量可减少40%。Tverskoy等对36例行腹股沟疝修补的患者进行随机双盲研究,采用3种麻醉方法:即全身麻醉(硫喷妥纳、氧化亚氮、氟烷)、全身麻醉+0.25%布比卡因局部浸润麻醉、0.5%布比卡因椎管内麻醉。术后24、48h及10d分别观察切口痛、运动痛及加压痛情况。全身麻醉+局部麻醉组术后各种疼痛强度明显减轻,术后24h切口痛基本消失,10d后加压痛也消失。椎管内麻醉组由于作用时间比较短,效果不如全身麻醉+局部麻醉组。Bugedo等研究了45例行单侧腹股沟疝修补的患者,腰椎麻醉+布比卡因行髂腹股沟及髂腹下神经阻滞的患者较单独腰椎麻醉组患者术后3、6、24及48h疼痛明显减轻。Gordon等对48例全身麻醉下行2~4颗第三磨牙拔除的患者进行随机、双盲及安慰剂对照研究,分别给予0.5%布比卡因或等渗盐水局部注射,评估术后24、48h疼痛情况及镇痛药使用情况,测定术前、术中及术后1h血清β-内啡肽水平。等渗盐水组血清β-内啡肽水平明显高于布比卡因组,说明布比卡因有效阻止了伤害性刺激的传入,防止了中枢敏感化。术后24h疼痛情况两组间无明显差异,但布比卡因组48h内口服镇痛药的使用量减低。3.2NSAID外周敏感化主要是感觉神经末端暴露于损伤组织中产生的致痛物质或炎性介质所致。因此,治疗主要是预防这些物质或介质的释放或消除其活性。NSAID通过抑制中枢和外周环氧化酶(COX),阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯,从而抑制前列腺素介导的化学或机械感受器的增敏,达到镇痛效果。糖皮质激素、三环类抗抑郁药、抗心律失常药、局部麻醉药也有膜稳定作用,因此具有相似的机制。中枢神经也可合成前列腺素,实验证明椎管内给予NSAID也可减少痛觉过敏。除减少前列腺素合成外,NSAID也可影响其他物质的合成或活性,如5-HT、犬尿烯酸和多巴胺,它们在脊髓后角伤害性刺激的处理中发挥重要作用。NSAID超前镇痛的目的是将镇痛效果维持、延伸至术后炎症阶段。在NSAID超前镇痛的报道中效果差异较大。Murphy等比较了选择性剖胸术前及术后使用吲哚美辛治疗,术后均辅以阿片类药物静脉镇痛,发现两组在术后疼痛强度和阿片类药物的用量上无显著差异。这可能是由于术前用药组术后未继续使用NSAID,患者单次使用不能有效预防所有伤害性刺激的传入,仅仅是延缓了疼痛的发生之故。Buggy等对40例腹腔镜下行输卵管结扎术的患者进行了随机、双盲研究,治疗组术前1~2h肌内注射双氯芬酸75mg,术后肌内注射等渗盐水3ml,对照组相反。结果,实验组在术后30min、1、3和6h疼痛评分均低于对照组,且第一次需要使用吗啡的时间延长。Wlodzimierz等对60例全身麻醉下行椎间盘手术的患者进行研究,术前1h及手术结束时分别给予酮洛芬100mg,观察术后疼痛强度、酮洛芬追加量、血清中前列腺素E2(PEG2)水平,结果两组间术后VAS评分、血清中PEG2水平无显著差异,但术前用药组术后12和36h酮洛芬追加量明显低于手术结束时酮洛芬给药组。Buvanendran等对70例行全膝关节成形术(TKA)的患者进行研究,于TKA前24h和1~2h随机分配接受口服罗非昔布50mg,术后50mg/d,连续5d后,25mg/d,再连续8d,或于相同时间给予匹配的安慰剂。结果罗非昔布组术后镇痛药用量、疼痛评分、手术后呕吐发生率均低于安慰剂组,且术后膝关节的运动范围也得到改善。3.3阿片类阿片受体是治疗疼痛的重要靶点。近来研究表明:脊髓阿片系统在不同环境下能增加或减少。脊髓后角laminaⅠ和胶状质是C纤维终止的位点,含有高浓度的阿片受体。在大鼠脊髓阿片受体中大约70%为μ受体,24%为δ受体,6%为κ受体。分子生物学研究表明,人类和实验动物阿片受体分布相似。脊髓中大部分μ受体位于传入神经前突触。与A纤维相比,C纤维突触前阿片受体的优势在于对脊髓阿片受体的选择性作用。在脊髓内还存在少数阿片受体,它们与伤害性刺激的选择性抑制有关。当受到刺激时,这些突触后阿片受体使脊髓后角神经细胞膜超极化,减少痛觉通路的激活。阿片类也可作为外周镇痛药。μ受体激动剂可预防炎性介质(如PEG2)所致的伤害性感受器增敏。κ受体及δ受体位于交感神经,可阻滞神经末梢缓激肽释放所致的伤害性感受器增敏。因此,阿片类在脊髓以上、脊髓及外周的镇痛作用都是通过减少中枢或外周敏感化产生的。δ受体激动剂的吗啡镇痛作用明显而不良反应较轻,κ受体激动剂镇痛作用较差。阿片类超前镇痛的研究明显少于局部麻醉药,可能是因为很难在手术前获得客观有效的镇痛证据,但是阿片类药物超前镇痛的效果还是值得肯定的。Katz等对30例ASAⅡ级剖胸手术患者进行随机双盲研究,在手术前硬膜外腔放置导管,治疗组术前硬膜外给予芬太尼4μg/kg(配于20ml等渗盐水中),手术开始15min后再注入20ml等渗盐水,对照组相反。术前和术中不加其他镇痛药,术后静脉给予吗啡镇痛,术后6h治疗组疼痛评分明显低于对照组。Richmond等研究了60例全身麻醉下行腹式子宫切除的患者,随机分为3组,分别在术前1h肌内注射、麻醉诱导前及关腹膜时静脉注入吗啡各10mg。第二组术后24h吗啡用量明显低于第三组,第一、二组伤口疼痛情况明显优于第三组。Mansfield等对60例全身麻醉下行腹式全子宫+双附件切除的患者进行研究,治疗组全身麻醉诱导时给予阿芬太尼7.5ug/kg,手术开始前90s追加阿芬太尼7.5μg/kg。对照组手术开始后10min给予阿芬太尼15μg/kg。手术开始后10min,两组均给予吗啡0.2mg/kg。治疗组术后24h疼痛评分高于对照组,且吗啡用量也略高于对照组。此实验结果不支持超前镇痛的作用,可能是由于阿芬太尼作用时间短暂,术后镇痛效果不能维持所致。3.4NMDA受体拮抗剂在人类脊髓中存在大量NMDA受体,其激活条件非常复杂。当C纤维刺激持续存在,且其频率和强度足够时NMDA受体才被激活,使反应扩大、延长,导致中枢敏感化。延长的炎性疼痛与急性疼痛相比,对NMDA受体拮抗剂敏感。NMDA受体拮抗剂如氯胺酮、右美沙芬等可用于治疗阿片类不敏感的神经病理性疼痛或癌痛。NMDA受体拮抗剂对抑制脊髓后角传入冲动无效,但可预防“上发条”现象。与此不同,阿片类通过与C纤维抑制性受体结合,减少C纤维突触前神经递质的释放。除非阿片类药物剂量足够阻止所有神经递质释放,否则只能延缓而不能预防“上发条”现象出现。氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂,在亚麻醉剂量能防止中枢敏感化。阿片类与NMDA受体拮抗剂有协同作用。实验证明:椎管内氯胺酮与吗啡合用能阻滞传入的伤害性刺激并减低神经敏感性。Aida等比较了胃切除术患者硬膜外单独给予吗啡、单独给予NMDA受体拮抗剂氯胺酮和两者合用的镇痛效果,发现三组均有效,但两者合用效果更好。3.5α2肾上腺素受体激动剂脊髓或高级中枢α2肾上腺素受体激活也能产生镇痛作用,这些受体可被下行去甲肾上腺素通路或外源性化合物(如肾上腺素、可乐定、右美托咪定)激活。研究表明,α2肾上腺素受体激动剂具有良好的镇痛作用,与阿片类合用效果更佳,并可减少阿片类所致的生理和心理依赖。但其镇痛机制目前还不清楚,有认为可能与乙酰胆碱释放有关。3.6其他胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)能内源性调控μ受体作用,可选择性降低吗啡脊髓或脊髓以上镇痛效果。在一些神经病理性疼痛模型中,CCK受体上调导致镇痛作用减弱。在炎性疼痛模型中,降低CCK浓度能增强μ受体作用。因此,CCK受体拮抗剂能增强阿片类的镇痛效果。NMDA受体激活可产生NO,一氧化氮合酶(nitricoxidesyn