经皮给药传输系统的研究进展

经皮给药传输系统的研究进展

随着人们生活水平的提高，人类社会逐渐老龄化，健康和美丽已成为人们生活的主要目标。化妆品的功能也由简单的美容修饰作用逐渐向功效性方面转变,出现了介于化妆品和药品之间的功效化妆品。1活性物的种类顾名思义,功能化妆品就是具有一定功能和使用效果的化妆品。能够带来功效的物质统称为活性物。活性物能否全部或部分地被皮肤吸收,与皮肤的结构和功能密切相关。1.1细胞间质组成皮肤由表皮、真皮和皮下组织3部分组成,而表皮的最外层为角质层,角质层由角质细胞和细胞间脂质组成,其中角质细胞类似砖墙结构中的“砖块”,细胞间基质中脂质类似填充于砖块并黏着砖块的“灰浆”。表皮角质层由近20层交织细胞相互连接而成,这种特殊的“砖墙”结构决定了角质层是化妆品中的有效物质经皮吸收的主要屏障,其中脂质起主要作用。1.2皮肤、肌肉的特性皮肤作为人体最大器官,具有许多重要的功能,其中最主要的是屏障功能。人体正常皮肤有两方面的屏障作用:一方面保护机体内各种器官和组织免受外界环境中机械性、物理性、化学性和生物性等有害因素的损伤;另一方面防止组织内的各种营养物质、电解质和水分的丧失。同时,皮肤还具有调解体温和感觉作用,皮脂腺可分泌皮脂和排泄少量废物。皮肤不是绝对严密而无通透性的屏障,某些物质可以通过表皮被真皮吸收。人体皮肤吸收外界物质的能力称为经皮吸收。皮肤的吸收作用是现代皮肤科外用治疗皮肤病的理论基础。2传统经皮活性物质难以代谢人体的皮肤有独特的屏障功能,不是所有的物质都能进入皮肤,到达指定位置,发挥其作用,所以经皮给药传输越来越受到关注,也有越来越多的研究机构在研发更多、更有效的传输活性物质的技术。功能化妆品中具有功效的活性物质经皮肤吸收,发挥其作用是经皮给药的一个典型例子。这些活性物质的传输需要借助一定的匹配手段,最传统、最简单的方法就是将活性成分直接添加到膏霜、乳液、凝胶和香波等各种化妆品体系当中。但采用以上这些传统的载体,活性物质的功效往往难以充分发挥,而且对于功效要求更高,且含有不稳定的活性成分,如维生素和过氧化物等,这种简单方式也不能满足要求。随着人们对化妆品的安全性以及功效性要求的日益提高,化妆品的研发技术也在不断地改进和提高,这促进了不同于传统膏霜的新型化妆品的问世。近代一些化学家借助医药学一些理论和试验,将最初应用于医药学的载体系统、缓释理念和包埋技术应用于化妆品领域,以增强产品的功效性,提高产品的稳定性,改善产品外观。2.1递送系统的使用DeliverySystem可以把它翻译成“递送系统”或“传输系统”。单单看这个词每个人的理解可能都会有所不同。如果对化妆品行业以外的人说,考虑用什么样的递送系统,会被建议用EMS或UPS;而对于化妆品行业的业内人士来说,结果也可能有很大的差别,业内人士可能说,递送系统主要是指产品的包装,如一个带有泵头的瓶子等。对于化妆品配方师来说,传输系统是传输有功效的活性物质到皮肤,这些物质穿过脂质屏障,到达其作用的目标位置。一个好的功效产品,其中的活性物能否传输成功,关键就在于选择什么样的传输系统。一个有效的传输系统能帮助提升一个产品的性能,也可以减少达到期望结果的活性物的用量。这一点对于那些复杂的、高成本的活性成分来说至关重要。2.2活性物载体的选择活性物的功效性取决于皮肤的渗透性。皮肤对于营养成分的选择性吸收是皮肤的一项重要生理特性。皮肤的选择过程在角质层就开始了,这种屏障功能与表皮层独特的脂质成分有关。细胞间的脂质能够调节亲脂性和亲水性分子的透皮传递。谈到化妆品功效,人们首先强调的是配方中的活性组分,其次考虑含活性物配方的合理性。为了使活性物发挥良好的功效,使用能穿透皮肤角质层并释放活性物的有效载体是非常重要的。影响传输的因素包括:活性物分子的特性(分子大小和亲脂性)、载携工具(剂型和促透剂)和应用部位的组织。活性物在体系中的稳定性、载体本身的类别以及每个组分的物理和化学性质都会影响到活性物传输。角质层是否完整也会影响传输,而其完整性又受多种因素的影响,包括:角质细胞分化的结果、角质细胞的理化特性、连接这些细胞结合部的机械强度以及细胞间隙中“灰浆”成分和结构。3w/o微乳液复合体系的优点随着功效化妆品的风靡,活性物质的传输也越来越受到关注,各种各样的传输技术应运而生。3.1新型乳液化妆品中较广泛使用的乳状液有O/W和W/O型乳状液两种类型。它们各有优缺点:O/W型乳状液有较好的铺展性,使用时不会感到油腻,有清新感觉,但净洗效果和润肤作用不如W/O型乳状液;W/O型乳状液具有光滑的外观、高效的净洗效果和优良的润滑作用,但油腻感较强,有时会感觉发黏。3.1.1多重乳液多重乳液是一种O/W和W/O型乳液共存的复合体系,又可分为W/O/W和O/W/O两种。其优点主要表现在以下几方面:1)可以在3个被膜分开的不同相区溶解不同的活性物质,并防止其相互作用,例如W/O/W多乳液可以使两种不同的水溶性活性物质(如蛋白质、酶和维他命)和一种油溶性物质(如香料)存在于同一化妆品中;2)可有效控制多乳液的分散过程,使有效成分缓慢而持久地释放;3)能够制备成与乳液体系的产品有相同密度的膏状物,如可在外相中加入增稠剂,提高体系的物理稳定性。多乳状液是一种理想的化妆品体系,它可同时包含多种有效成分,对皮肤温和,是功能性和美容性兼有的分散体系。多乳状液在药品制剂和控制缓释方面也有巨大的应用前景。但是,由于多乳状液固有的复杂性,人们对体系内的许多问题,如:液滴与液滴、液滴与表面活性剂间的相互作用,体系的物理稳定原理,体系的热力学、动力学等仍然没有深刻的理解,因此有必要深入开展多乳状液在基础理论方面的研究,为其更好地在化妆品工业中的应用与开发提供理论依据。3.1.2微乳液微乳液是指粒径在10nm~100nm的两种不混溶液的透明分散体系,是热力学稳定的透明溶液。由于微乳液的粒子细小,容易渗入皮肤,与普通乳状液相比,其界面张力小,通常可达到10-2mN/m~10-6mN/m,具有非常强的乳化和增溶能力,可以通过微乳液的增溶性提高功效成分的稳定性和效力。微乳液在化妆品中的应用较重要的一个方面是香精和精油的加溶。3.2透皮吸收载体磷脂分子含有强极性的磷酸基团和非极性的长碳氢链结构,具有两亲性。将其分散于水中时,会形成一种由磷脂双分子膜包裹水相的单层或多层的微囊即脂质体。脂质体的双分子膜可包裹脂溶性物质,其中心和各双分子膜之间可包裹水溶性成分。脂质体与皮肤作用的可能机理是:脂质体可以作为功效物质的载体,并促进透皮吸收。但其作用机理尚未完全阐明,一般认为脂质体对皮肤有以下几种作用机制:1)水合机制:脂质体提供外源性脂质双层膜,使角质细胞间结构改变,脂质双层中疏水性尾部排列紊乱,脂溶性功效分子可通过扩散和毛细血管作用进入细胞间隙,湿化角质层和加强水合作用。2)穿透机制:作为转运功效分子的载体,完整的脂质体可以穿过角质细胞、角质细胞之间的间隙和皮肤附属管道开口进入皮肤。因脂质体大小组成不同,穿透皮肤浓度亦不一样,同时把功效分子带入的深度不一样。3)融合机制:脂质体磷脂与角质层脂质融合使角质层组成和结构改变,形成一种扁平的颗粒结构,通过脂质颗粒间隙,脂质体包封的活性物质便于进入皮肤,经由脂质交换和融合作用而维护皮肤生理功能。目前,采用脂质体包埋活性物的产品主要有:包埋β-胡萝卜素、黄酮类、超氧化物岐化酶(SOD)、辅酶Q10和维生素E及其衍生物等。3.3微胶囊的形态微胶囊是指用成膜物质将固体、液体或气体物质包覆而成的微小囊状物,单个微胶囊一般呈球形,其直径通常在5μm~20μm之间。微胶囊技术是一种保护技术,它采用成膜材料将一些有反应性、敏感性或挥发性的液体或固体包封形成微小粒子。微小粒子的粒径在毫米、微米甚至纳米的范围,不同粒径大小的微小粒子分别称为纳米粒或纳米胶囊、微胶囊、微粒以及微球等。微胶囊技术的最大特点是使芯材具有靶向性和控释性,即根据需要在恰当的时间、恰当的位置以一定的速率进行释放。3.3.1聚合物/聚硅氧烷胶囊硅油即聚二甲基硅氧烷,它被用于各种护发产品中,能赋予头发很好的调理性。但由于聚硅氧烷的疏水性,它们很难被配入水基产品中。针对这一缺点,目前已开发出以下两种聚合物/聚硅氧烷胶囊:聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚硅氧烷胶囊(PVP/SI-10p),可赋予头发调理性、浓密感及可处理性;而聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化铵(MAP-TAC)/聚硅氧烷胶囊(GAFQUATHSI),可赋予干燥或受损头发极好的调理性。3.3.2复合颜料+甘油微胶囊的制备在美容和护肤化妆品中,颜料是一种主要成分。目前,也利用微胶囊技术制备出有保湿功能的粉末化妆品。把用作化妆品胶凝剂的膨润土制成锂蒙脱石凝胶,通过喷雾干燥得到滑移性良好的球型粉末,再把得到的锂蒙脱石分散到甘油水溶液中形成凝胶,加入复合颜料以及包囊材料,用喷雾干燥方法制成含复合颜料和甘油的微胶囊。产品外观呈干爽粉末,使原来很难配入作为保湿成分的甘油顺利地分配到粉末化妆品中。当这种微胶囊粉末与水接触时,在微胶囊中被黏土矿物吸附的甘油就可以通过壁膜缓释出来,从而使粉末颜料化妆品制剂也能发挥保湿功能。用微胶囊方法,除可以包覆甘油外,还可以把化妆品颜料中的其他水溶性有效成分包覆起来,起到保湿作用。3.3.3用环糊精包合维生素aVilliers在1891年的时候最先发现了环糊精,他从土豆淀粉中用芽胞杆菌通过培养基分离出一种晶状的物质(后来被称为环糊精)。它具有独特的疏水环状圆桶型的分子结构。人们利用这样独特的分子结构,对各种各样的有机化合物进行包接复合、分子识别。众所周知,环糊精有吸附和控制有机分子的能力,可以使用环糊精的复合物来充担中介,以改善活性成分的性能。用γ-环糊精来包合维生素A。维生素A是对紫外线、热和大气氧化很敏感,因此对它必须进行有效的保护,这样将它添加入化妆品配方时具有比较长的货架期。茶树油的β-环糊精复合物适合于清洁皮肤与处理痤疮,表现出很好的稳定性。复合物防止茶树油中活性物的挥发。这种易挥发的活性成分,因为体温和皮肤湿度的触发释放而渗入皮肤。此外,环糊精还能改变产品中的茶树油的性能,掩盖不良的气味。众所周知,维生素E是自由基的清除剂,能使皮肤光滑细腻并能改善肤质,促进新陈代谢,它也可以增加皮肤的滋润度并能刺激皮肤细胞的修复。用γ或β-环糊精与维生素E以1∶2的摩尔比通过物理混合成复合物后,跟没有复合的维生素E相比较,复合物的稳定性增加,并增强了对紫外线和温度的抵抗能力。3.4特的性能特点由于纳米微粒的粒径小,比表面积大,因而表现出独特的性能。采用纳米技术对化妆品进行处理,可使活性物质功效得到充分发挥,大大提高化妆品的性能。目前,纳米技术在化妆品工业中已得到了广泛应用。3.4.1纳球体的特性纳米微球是一类多孔的微粒,直径极小,均在纳米级,所以也称纳球。纳球的结构呈多孔状,因而具有较大的比表面积,表现出极强的吸附能力,作为载体能传输更多的活性物质。纳球球体多由聚合物构成。纳球具有两个重要的特性:缓释效应和定向释放效应。纳球是一种渗入式的载体,是把有效成分渗入到海绵似的纳球体内,通过扩散机制缓慢释放,可使皮肤在一个较长的时间内均匀获得活性物质的作用,避免皮肤瞬时负荷过量,引起不可耐受反应和平衡失调,以提高活性物的有效性;再就是通过对纳球表面涂覆一层低聚合物(其厚度仅几个分子),赋予特殊的化学功能,使得纳球只对所选定目标释放活性物,即是纳球对活性物具有定向释放特性。3.4.2比表面积p粒径为10nm~50nm的纳米级钛白粉,具有极高的比表面积,此粉末目前为化妆品中最优的一种物理防晒剂,用于防晒化妆品中,可大大提高产品的安全性和防晒能力,使产品的外观和质感得到改善。3.4.3聚合成分乳体系纳米乳化体的状态为透明或半透明体系,粒径为50nm~200nm,与微乳液(热力学稳定体系)不同,它是动力学稳定体系,稳定性较差。其优点有:粒径小,通过布朗运动可克服重力作用,因此在储藏过程中不会出现沉淀;由于粒径小,阻止了絮凝状物质出现,使得体系达到均一,乳化体系比表面积很大,有效成分在皮肤表面的透过性好;微小的粒径,使其更容易穿透皮肤表面,增加活性物质的穿透力。3.4.4皮肤屏蔽剂的作用固体脂质纳米粒是由固体颗粒(如微海绵传输体系)与脂质体、乳化体相结合而形成,其通过将乳状液中的液态脂(油)用固体脂交换而释放。其在化妆品中有以下作用:对不稳定物质的包裹作用,使其不会化学降解;可充当皮肤屏蔽剂用于提高皮肤水分;也可充当物理防晒剂和化学防晒剂协同作用,提高防晒效果。还有一种是纳米结构脂质载体(NanostructuredLipidCarriers,NLC),不仅保留了SLN的全部优点,同时克服了SLN有效成分低的缺点。3.5可吸持性化妆品作为化妆品中的活性物质运载助剂,尼龙颗粒也得到越来越广泛的应用,它同样具有高比表面积、低结晶性和低吸湿性等优点,能够均匀可控地吸收化妆品有效活性成分和各种添加剂成分。这种新型颗粒专用于化妆品,尤其是需要保持最佳吸水性的化妆品。3.6皮肤活性物质载体多孔聚合物微球是采用高分子合成手段制备的具有多孔结构的聚合物球形颗粒。它可控制的孔结构具有特殊的尺寸效应和界面效应。它作为活性物质的载体时,可使吸附在其中的活性物在相当长时间内缓慢释放,从而避免在使用初期皮肤表面活性物质浓度不适当地过高,然后快速下降的缺点;对于有一定刺激的活性物还可以通过低浓度持续释放来降低对皮肤的刺激,延长作用时间,降低毒副作用。3.7皮肤调式小分子活性成分中狮化学公司开发的SinoSphereTM系列多彩软球是一种神奇的活性物质传输体系。此系列的多彩软球是以琼脂为主要包裹基材的活性物载体,其独特的结构是运用了外层由阳离子、两性离子聚合物、凝胶聚合物和琼脂凝胶多糖共同构筑的网状结构,来包裹内部的活性成分,可将功效性成分牢牢地束缚在柔珠内部,使活性成分更加稳定。在皮肤上使用含有软球的产品时,完整的软球首先随着护理品基质成分均匀涂布于皮肤表面,当使用者用手指对柔珠施以一定压力,轻轻摩擦,挤压柔珠时,柔珠就会破碎,包覆网络就会遭到破坏,活性成分则在软球破碎的同时被释放出来。具有挥发特性的活性成分会释放到空气中,无挥发性的小分子活性成分会透过皮肤表面的角质细胞,慢慢渗透到皮肤内部。ISP公司出品的ISPCAPTIVTESTM系列是一种有效的传输介质,通过包裹不同的非水溶性活性原料,将需要的活性成分方便地配入最终产品。在涂抹时,通过机械摩擦力使透明包裹物破裂,从而使有效活性成分均匀释放而达到护理目的。其包裹的活性物有维生素E和防晒剂等。Lonza公司于2007年推出一款全新纯天然多功能皮肤护理乳