流行病学课件：实习三 队列研究

实习三队列研究

CohortStudy要点复习实习题目讨论主要内容第一部分

要点复习目的要求理解队列研究的基本原理；掌握队列研究资料的基本分析方法；熟悉队列研究的设计。观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学理论流行病学检验假设流行病学研究方法观察法分析流行病学队列研究产生假设验证假设相关概念暴露(exposure)是指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属），具备某种待研究的特征（如年龄、性别及遗传等）或行为（如吸烟）。结局(outcome)是指随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件。是队列研究观察的自然终点。队列(cohort)有共同经历或有共同暴露特征的一群人,分为固定队列(fixedcohort)和动态队列（dynamiccohort）。危险因素(riskfactor)：又称危险因子，泛指能引起某特定不良结局发生，或使其发生频率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面因素。决定因素determinantfactor危险因素riskfactor保护因素protectivefactor队列研究的原理是什么？特定人群范围内的研究对象（还没有出现结局的人）暴露状态暴露组对照组出现某种结局（疾病）不出现某种结局出现某种结局（疾病）不出现某种结局时间顺序暴露组累计发病率或发病密度对照组累计发病率或发病密度随访队列研究的原理是什么？前瞻性研究prospectivestudy发生率研究incidencestudy随访研究follow-upstudy纵向研究longitudinalstudy队列研究的特点时间：在疾病发生前开始，前瞻性研究方法：观察法，分析流行病学对照：通常设计阶段按研究对象的暴露与否进行分组，但不是随机分组，与实验研究不同因果：从因及果，确证暴露与结局因果关系研究目的（用途）检验病因假设评价预防效果研究疾病的自然史（新药上市后的监测）研究类型研究设计实施确定研究因素（暴露），收集混杂因素和人口学特征确定结局选择研究现场与人群（重点）研究人群：开始时没有出现所研究的结局，但在随访期内可能出现结局的人群，包括暴露组和对照组。暴露人群：暴露于待研究因素的人群。对照人群：除未暴露于研究因素外，其他各种影响因素或人群特征尽可能与暴露组相同或相近。研究设计实施确定研究因素（暴露），收集混杂因素和人口学特征确定结局选择研究现场与人群确定样本量（影响因素有哪些？）资料的收集与随访（基线+随访）质量控制资料整理分析队列研究的资料整理分析步骤：

1、将资料整理成四格表或列联表；

累计发病率资料整理表发病未发病合计发病率暴露组aba+b=n1a/n1非暴露组cdc+d=n0c/n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t队列研究的资料整理分析步骤：

1、将资料整理成四格表或列联表；

发病密度资料整理表发病数人时数发病密度暴露组非暴露组合计MT2、率的计算1）累积发病率(CI)：用于研究人群数量较多、失访率低、资料较完整的封闭队列研究(固定队列）2）发病密度(ID)：用于开放队列研究或者是封闭队列研究失访率较高或研究对象出现结局的时间不同时率的计算（动态队列）人时数人时的计算方法（1）精确法

以个人为单位计算，较复杂，需知道每个人的加入和退出时间（2）近似法

用平均人数乘以观察月数得到总人月数，计算简便，但不精确（3）寿命表法

当年内进入或退出队列的个人均作1/2人年计算计算简单，精确度较高3）标化比（SMR）：用于研究对象少，结局事件发生率比较低时的资料分析。

SMR=

其中，以标准人口发生率计算出的预期发病或死亡数=标准人口的发病（或死亡）率

观察人数（或人年数）研究人群中实际观察死亡数（O）以标准人口发生率计算出的预期死亡数(E)2、率的计算3、显著性检验：

检验暴露组和非暴露组发病率或死亡率是否有统计学差异：u检验、χ2检验4、效应估计：计算暴露与疾病关联强度的指标（重点）相对危险度RR归因危险度AR归因危险度百分比AR%（病因分值EF)人群归因危险度PAR人群归因危险度百分比PAR%暴露组发病率与非暴露组发病率之比，RR表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR值↑—暴露的效应↑—暴露与结局关联强度↑

计算暴露与疾病关联强度的指标相对危险度(relativerisk,RR)：危险度比、率比暴露组率非暴露组率

RR与关联强度RR关联强度0.9~1.01.0~1.1无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9强＜0.110~很强归因危险度（attributablerisk,AR）AR=Ie-I0又称特异危险度、危险度差(riskdifference,RD)、超额危险度(excessrisk)暴露组发病率与非暴露组发病率之差。表示暴露可使人群比未暴露时增加的超额发病的数量。AR值↑—暴露因素消除后所减少的疾病数量↑暴露与疾病关联强度的指标归因危险度百分比（percentattributablerisk,AR%）又称为病因分值（etiologicfraction,EF），指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。

AR%=(Ie–

I0)/Ie或AR%=（RR-1）/RR暴露与疾病关联强度的指标人群归因危险度（populationattributablerisk,PAR）全人群中因暴露于该因素而增加（或减少）的发病率（或死亡率）。

PAR=It–

I0暴露与疾病关联强度的指标

暴露与疾病关联强度的指标或5、等级暴露资料的分析（剂量-反应关系分析）

当暴露因素按暴露水平分成若干暴露水平组时，必要对剂量效应关系进行趋势检验。常见偏倚选择偏倚研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在的差异。控制预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象。失访偏倚

研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚。控制

设计时：选择便于随访的人群；在计算的研究样本的基础上扩大10%

实施时：加强对随访员的管理；制定随访计划和监测措施；期中分析

整理资料时：对于有缺项或漏项的对象进行补查。

信息偏倚

在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差控制

提高临床诊断技术、明确各项标准；选择精确稳定的测量方法；事前调准仪器；严格实验操作规程；同等对待每个研究对象；培训调查员，提高技巧，统一标准混杂偏倚

与所研究因素和结果均有联系的第三因素在暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和结果间的真实联系控制

研究设计阶段：限制研究对象

分析阶段:分层分析、标准化或多因素分析。常见偏倚队列研究的优缺点优点：资料较可靠，回忆偏倚较小；可计算发病率和相对危险度，直接分析暴露的病因作用；先因后果，检验病因假说能力强，一般可证实病因联系；有助于了解疾病自然史；可进行多因多果的研究。缺点：不适用于发病率很低的疾病；失访难以避免，研究对象态度可能发生改变；观察时间长，耗费人力物力，组织难度大；设计要求高，实施难度大。第二部分

实习讨论课题一问题1该研究的研究设计是什么？判断依据是什么？观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学理论流行病学检验假设流行病学研究方法观察法分析流行病学队列研究产生假设验证假设课题一问题1该研究的研究设计是什么？判断依据是什么？解答：研究设计为前瞻性队列研究。依据：研究开始时收集研究对象暴露情况，依据暴露情况进行分组，观察（收集）各组一段时间内，结局事件发生情况，属于队列研究。研究开始时所有研究对象均未出现研究结局，随访观察结局事件的发生情况，为前瞻性。问题2该研究的暴露因素和结局分别是什么？问题2该研究的暴露因素和结局分别是什么？解答：暴露因素是较高血脂水平（TC、TG水平）结局指标是脑卒中（缺血性脑卒中）的发病问题3该研究的暴露组和对照组分别是什么？该研究的暴露人群属于什么人群？对照人群属于什么对照？研究人群：开始时没有出现所研究的结局，但在随访期内可能出现结局的人群，包括暴露组和对照组。暴露人群：暴露于待研究因素的人群。对照人群：除未暴露于研究因素外，其他各种影响因素或人群特征尽可能与暴露组相同或相近。问题3该研究的暴露组和对照组分别是什么？该研究的暴露人群属于什么人群？对照人群属于什么对照？解答：暴露组为较高的血脂水平组，在TC中为4.40-5.40mmol/L组和≥5.40mmol/L组，在TG中为1.10-1.60mmol/L组和≥1.60mmol/L组。暴露人群为一般人群。对照组为血脂水平最低组，在TC中为<4.40mmol/L组，在TG中为≥1.60mmol/L组。对照人群为内对照。问题4根据表3-1中数据计算发病密度、RR、RR95%CI、AR、AR%。组别观察人年发病人数（例）

发病密度（/万人年）RRRR95%CIAR

（/万人年）AR%TC

<4.40mmol/L27180514.40-5.40mmol/L2835495≥5.40mmol/L28757104TG

<1.10mmol/L28079531.10-1.60mmol/L2830682≥1.60mmol/L27907115表3-1TC、TG水平与缺血性脑卒中发病关系的结果分析表问题4根据表3-1中数据计算发病密度、RR、RR95%CI、AR、AR%。组别观察人年发病人数（例）

发病密度（/万人年）RRRR95%CIAR

（/万人年）AR%（%）TC

<4.40mmol/L271805118.81.00

4.40-5.40mmol/L283549533.51.791.28-2.5014.7443.9≥5.40mmol/L2875710436.21.931.39-2.6817.4048.1TG

<1.10mmol/L280795318.91.00

1.10-1.60mmol/L283068229.01.531.09-2.1610.0934.8≥1.60mmol/L2790711541.22.181.59-3.0022.3354.1表3-1TC、TG水平与缺血性脑卒中发病关系的结果分析表解答：问题5解释上述各指标含义。问题5解释上述各指标含义。解答：TCRR：中、高TC水平组发生缺血性脑卒中的危险分别为低TC水平组的1.79（95%CI：1.28-2.50）及1.93（95%CI：1.39-2.68）倍。AR：中、高TC水平组的人TC水平如果降低到<4.40mmol/L，可以分别减少14.74（/10000人年）及17.40（/10000人年）的缺血性脑卒中的发病。AR%：中、高TC水平组人群因较高TC水平而导致缺血性脑卒中的发病分别占总发病的43.9%及48.1%。问题5解释上述各指标含义。解答：TGRR：中、高TG水平组发生缺血性脑卒中的危险分别为低TG水平组的1.53（95%CI：1.09-2.16）及2.18（95%CI：1.59-3.00）倍。AR：中、高TG水平组的人TG水平如果降低到<1.10mmol/L，可以分别减少10.09（/10000人年）及22.33（/10000人年）的缺血性脑卒中的发病。AR%：中、高TG水平组人群因较高TG水平而导致缺血性脑卒中的发病分别占总发病的34.8%及54.1%。课题二问题1该研究的研究设计是什么？判断依据是什么？这一研究设计和课题一的研究设计有何区别和联系？问题1解答：研究设计为回顾性队列研究。该研究的研究设计是什么？判断依据是什么？依据：依据暴露情况进行分组，观察（收集）各组一段时间内，结局事件发生情况，属于队列研究。使用历史资料，作为分组依据的暴露情况发生在过去，纳入标准为1987年1月1日前户籍在相应地区，故观察组研究对象在研究进行前已经发生暴露。结局事件（死亡）在研究开始时已经发生，未进行前瞻性随访观察。综合#2，属于回顾性队列研究。解答：课题一属于前瞻性队列研究。这一研究设计和课题一的研究设计有何区别和联系？问题1相似：都属于观察法。观察了一段时间内，某一特定人群的某种结局事件发生情况。都需设置对照组。暴露在前，结局在后，由“因”及“果”。区别：前瞻性队列研究开始时研究结局未出现，需前瞻地随访一段时间才能获得，而回顾性队列研究开始时研究结局已出现。前瞻性队列由于资料由研究者自行收集，更加完整、准确，利于控制信息偏倚。回顾性研究的开展相比前瞻性更方便，省时省力。资料来源不同。研究类型该研究的研究假说、暴露因素及结局分别是什么？问题2解答研究假说暴露于非职业性青石棉污染可使因恶性肿瘤，尤其是肺癌和间皮癌死亡的危险增加暴露因素非职业性青石棉环境污染结局因恶性肿瘤死亡该研究的研究假说、暴露因素及结局分别是什么？问题2该研究的暴露组和对照组分别是什么？暴露人群属于什么人群？对照人群属于什么对照？问题3解答该研究的暴露组和对照组分别是什么？暴露人群属于什么人群？对照人群属于什么对照？问题3暴露组1987年1月1日前年满30岁，非职业性青石棉污染区大姚县金碧镇的全体居民。属于特殊暴露人群。对照组1987年1月1日前年满30岁，临近的无青石棉污染区禄丰县金山镇的全体居民。属于外对照。总结队列研究中暴露人群和对照人群的选择方法，各有何优缺点？问题4暴露人群职业人群：暴露史及结局发生情况记录较为全面、真实可靠，常用于历史性队列研究。特殊暴露人群：研究某些罕见的特殊暴露的唯一选择。一般人群：着眼于一般人群中的疾病防治时使用，研究结果具有普遍意义，所研究因素和疾病一般是人群中常见的。有组织的人群团体：一般人群的特殊形式。利用组织系统随访收集资料更为高效；且该人群职业和经历往往相同，可增加可比性。总结队列研究中暴露人群和对照人群的选择方法，各有何优缺点？问题4解答问题4解答对照人群1.内对照：省事，可无误地从整体上了解研究对象的发病率情况；2.外对照：以职业人群或特殊暴露人群作为暴露人群时，需在其外寻找对照组，以避免随访观察时暴露组的影响，但需另外组织一项人群工作；3.总人口对照：对比资料易得，但资料较粗糙，常不够精细、全面，可比性差，且对照中可能含有暴露人群；4.多重对照：用上述两种或以上的形式选择多组人群作为对照，以减少只用一种对照所带来的偏倚，增强结果可靠性。问题5体会两种类型的队列研究以及病例对照研究的区别和联系问题5体会两种类型的队列研究以及病例对照研究的区别和联系解答：前瞻性队列VS

回顾性队列区别：1.前瞻性队列研究的人群在现在按照暴露与否进入不同队列

回顾性队列研究的人群在过去某个时间进入队列2.前瞻性队列研究的结局需要追踪随访一定时间才能得到

回顾性队列研究的结局在研究开始时已发生3.前瞻性队列研究费时费力

回顾性队列研究常利用现有档案资料进行分析，较省时省力。联系：均属于队列研究，按暴露状态进行分组，性质均为由“因”到“果”。问题5病例对照研究VS

回顾性队列研究病例对照研究回顾性队列研究区别分组因素是否发病是否暴露于研究因素或不同暴露水平研究目的比较两组某因素暴露率有无差异比较两组发病率/死亡率有无差异因果分析由果到因由因到果联系属于观察法属于分析性流行病学研究设立对照组对研究对象过去情况（暴露and/or发病）资料进行收集和研究根据表3-2中的数据计算RR、AR、AR%,填在表3-3中。问题6表3-3接触青石棉与恶性肿瘤死亡结果分析表组别死亡率（1/10万人年）U检验RRRR95%CIARAR%暴露组对照组全肿瘤肺癌间皮瘤胃癌肠癌根据表3-2中的数据计算RR、AR、AR%,填在表3-3中。问题6表3-3接触青石棉与恶性肿瘤死亡结果分析表组别死亡率（1/10万人年）U检验RRRR95%CIARAR%暴露组对照组全肿瘤2.2098*肺癌2.1547*间皮瘤2.4176**胃癌0.3875肠癌1.3080*：P<0.05;**：P<0.01根据表3-2中的数据计算RR、AR、AR%,填在表3-3中。表3-3接触青石棉与恶性肿瘤死亡结果分析表组别死亡率（1/10万人年）U检验RRRR95%CIARAR%（%）暴露组对照组全肿瘤182.60124.392.2098*1.471.0445-2.068758.2031.9肺癌53.2624.882.1547*2.141.0695-4.281528.3853.3间皮瘤17.752.072.4176**8.591.5017-48.906715.6888.3胃癌15.2218.660.38750.820.3005-2.2374--肠癌15.226.221.30802.450.6398-9.3825--问题6解答*：P<0.05;**：P<0.01解释上述各指标的含义。问题7解释上述各指标的含义。以全肿瘤为例：Ie

=72/39430=0.0018260/人年=182.60/10万人年Io=60/48236=0.0012439/人年=124.39/10万人年RR=Ie/Io

＝1.47，RR95%CI=1.0445-2.0687意义：接触非职业性青石棉污染的人群，因全肿瘤死亡的危险是不接触者的1.47倍。AR=Ie–Io=58.21/10万人年意义：由于非职业性接触青石棉污染，使暴露人群比未暴露时全肿瘤死亡的发生增加58.21/10万人年。AR%=(Ie–Io)/Ie

×100％＝58.21/182.60×100％=31.88％

意义：暴露于非职业性青石棉污染的人群中，31.88％的全肿瘤死亡是由于暴露于非职业性青石棉污染引起的。问题7解答另，胃癌、肠癌死亡率在暴露组与对照组之间的差别无统计学意义。课题三问题1该研究的研究对象是什么？开滦集团全体≥18岁的在职及离退休职工解答课题三问题1该研究的研究对象是什么？问题2为什么选择研究对象时，要求肿瘤病例随访时间应≥1年？解答肿瘤是一种慢性疾病，从开始暴露于危险因素到发病需要经过较长的一段时间（潜隐期）。在研究BMI与肿瘤发病风险的时候，减少纳入研究开始便已经是肿瘤患者的研究对象，减少因果倒置的可能性，控制选择偏倚。在研究BMI与肿瘤死亡关联的时候，确保对肿瘤病人有足够的随访时间，探讨肿瘤的生存率。问题2为什么选择研究对象时，要求肿瘤病例随访时间应≥1年？问题3你认为该研究在研究对象的选择上是否存在问题？如有，你认为该如何选择研究对象？问题3你认为该研究在研究对象的选择上是否存在问题？如有，你认为该如何选择研究对象？解答对于肿瘤的研究对象来说，研究对象入选年龄可能偏小。在研究BMI与肿瘤发病关系的时候，应该排除研究开始时便已经有是肿瘤的病人，至少在计算发病的时候应该排除。如果研究是在健康人基础上进行随访肿瘤发病，之后继续对发病病人随访到结局，这样研究的纳入标准可以一致。但应该设立排除标准。如果研究一开始同时研究BMI在健康人中发病的关系，以及在已经患有肿瘤病人中BMI与肿瘤死亡关系，则应该设立不同的纳入排除标准。问题4为什么要对新发病例和死亡病例进行核实诊断？问题4为什么要对新发病例和死亡病例进行核实诊断？解答控制信息偏倚。因为该研究的研究结局就是恶性肿瘤的发生与死亡，对于结局事件需要准确清楚的定义，避免因为随访中研究对象或其家属等的不准确报告而导致对结局事件发生判断错误，发生错误分类。问题5该研究属于何种流行病学研究？判断依据什么？问题5该研究属于何种流行病学研究？判断依据什么？解答该研究属于前瞻性队列研究。队列研究的特征：①属于观察法，该研究中仅对恶性肿瘤发病和死亡进行观察，并未施加干预。②设立对照组，按照有无暴露进行分组，使用内对照作为对照人群。③由因及果，暴露发生在结局之前，能确证暴露与结局的因果关系。④前瞻性，通过随访观察研究对象的恶性肿瘤发病和死亡情况。问题6该研究为什么进行人年的计算？在什么情况下以观察人时为分母计算发病率？问题6该研究为什么进行人年的计算？在什么情况下以观察人时为分母计算发病率？解答本研究中，恶性肿瘤病人死亡会导致每个观察对象被观察的时间不同，此外，可能有研究对象因结局事件意外的的原因退出（如，因恶性肿瘤以外疾病死亡，辞职等原因失访等），则本例为动态队列，就不能以观察开始时的总人数作为分母的累积发病/死亡来计算发病（死亡）率。研究对象进入队列的时间可能先后不一；在观察截至前，可能由于迁移他处、其他原因死亡或退出，造成失访；研究对象出现终点结局的时间不同等原因均可造成每个对象的观察时间不一样。需要以观察人时为分母计算发病率的情况：人时的计算方法以个人为单位精确但计算复杂，需要知道每个人的加入和退出时间，适用于：样本量不太大时。近似法用平均人数乘以观察月数得到总人月数，计算简便，但不精确。适用于：不知道每个队列成员进入和退出队列的具体时；样本太大；对暴露人时精确度要求不高时。寿命表法

计算简单，精确度较高适用于：观察人数较多，要求有一定精度。2、率的计算*1）累积发病率(CI)：用于研究人群数量较多、失访率低、资料较完整的封闭队列研究(固定队列）2）发病密度(ID)：用于开放队列研究或者是封闭队列研究失访率较高时率的计算（动态队列）人时数问题7什么叫风险比(hazardratio,HR)?HR有何含义?（不要求掌握）问题7什么叫风险比(hazardratio,HR)?HR有何含义?解答暴露组/干预组与对照组发生结局事件风险的比值。表示暴露组/干预组发生结局事件的风险为对照组的多少倍。Cox比例风险模型可以得到HR，（可以理解为，包含了时间效应的RR就是HR）问题8为什么在Cox比例风险回归模型分析BMI与肿瘤发病关系时，需要对其他变量进行调整？这些调整变量一般应具备什么特征？问题8为什么在Cox比例风险回归模型分析BMI与肿瘤发病关系时，需要对其他变量进行调整？这些调整变量一般应具备什么特征？解答控制混杂因素的影响混杂因素既与研究因素有关又与疾病的相关，在暴露组和观察组分布不均时，可以歪曲或干扰暴露因素和疾病的关联。混杂因素特点：所研究结局的独立危险因素或危险因素的标志；与所研究暴露因素有关，但不能是暴露的结局；不是研究因素于研究疾病因果链上的中间变量。问题9什么叫分层分析？为什么要做分层分析？问题9什么叫分层分析？为什么要做分层分析？解答将研究人群根据某一特征分成互斥的两或多个层，在各个层中探讨暴露/干预与结局事件关联的一种分析方法。探讨暴露/干预与结局的关联是否在各个层中一致，可以：发现易感人群；可以控制混杂；进一步提示研究的外推性范围。问题10该研究的暴露组和对照组分别是什么？暴露人群属于什么人群？对照属于什么对照？问题10该研究的暴露组和对照组分别是什么？暴露人群属于什么人群？对照属于什么对照？解答暴露组是超重与肥胖人群，对照组是正常体重人群。暴露人群属于有组织的人群团体；对照属于内对照。问题11上述BMI与男性肺癌关系的aHR=0.59（95%CI=0.46-0.76）、肥胖与男性结直肠癌的aHR=1.39（95%CI=0.83-2.34）（P=0.139）、肥胖与女性乳腺癌aHR=1.86（95%CI=1.05-3.31）（P=0.022），分别代表什么含义？问题11上述BMI与男性肺癌关系的aHR=0.59（95%CI=0.46-0.76）、肥胖与男性结直肠癌的aHR=1.39（95%CI=0.83-2.34）（P=0.139）、肥胖与女性乳腺癌aHR=1.86（95%CI=1.05-3.31）（P=0.022），分别代表什么含义？解答与正常男性相比，超重男性发生肺癌的风险为0.59（95%CI=0.46-0.76）倍，提示男性中与正常男性相比，超重为肺癌的保护因素。肥胖男性结直肠癌与正常对照组HR为1.39（95%CI=0.83-2.34），无统计学意义。与正常女性相比，肥胖女性发生乳腺癌的风险为1.86（95%CI=1.05