慢性肾脏病与维生素D代谢

慢性肾脏病与维生素D代谢李莉娜【摘要】慢性肾脏病(CKD)患者以骨化三醇合成逐步减少为始动因素，导致甲状旁腺激素水平增加、矿物及骨骼代谢紊乱，肾脏和心血管损伤加速、异位钙化，病死率增加.补充骨化三醇、抑制甲状旁腺素(PTH)水平几十年来一直作为治疗CKD必要的治疗手段之一.但最新循证证据表明，骨化三醇改善肾脏预后和心脏保护作用与抑制PTH水平无关.此外，维生素D缺乏在肾脏疾病发生率显著增加，其加速肾脏疾病进展和增加病死率的风险高于骨化三醇缺乏.CKD患者存在维生素D和骨化三醇异常影响了维生素D/骨化三醇的肾脏保护作用，形成病理生理恶性循环.％Inchronickidneydisease(CKD),thegenerationofralritriolreducedgradually,leadingtoelevationofparathyroidhonnone(PTH),mineralandbonemetabolismdisorders,predisposingofrenalandcardiovasculardamage,ectopiccalcification,andhighmortalityrate.Therefore,thesafecollectionofcalcitrioldeficiencytosuppressPTHhasbeenoneofthenecessarytreatments.However,thenewevidence-basedevidencesuggeststhatralritriolreplacementmayimproveoutcomesthroughrenalandcardioprotectiveactionsunrelatedtoPTHsuppression.Inaddition,strikingincidenceofvitaminDdeficiencyoccursinkidneydiseaseandassociatesmorestronglythanralritrioldeficiencywithahigherriskforkidneydiseaseprogressionanddeath.AbnormalvitaminDandcalcitriolexistinpatientswithCKD,whichimpactsvitaminD/calcitriolrenalprotection,forming;aviciouscircle.【期刊名称】《医学综述》【年(卷)，期】2012(018)022【总页数】3页(P3761-3763)【关键词】慢性肾脏病;维生素D;骨化三醇【作者】李莉娜【作者单位】天津医科大学总医院肾内科，天津,300052【正文语种】中文【中图分类】R692维生素D系统的经典作用为通过作用于肠道、骨、肾、甲状旁腺调节血钙磷，维持矿物质的动态平衡和骨骼的完整性。非经典作用包括对不同细胞的促细胞分化、抗增殖，包括骨髓、免疫系统、皮肤、胸腺、前列腺、肌肉和肠道。目前，非经典作用日益受到重视，因为除了肾脏以外，其他许多组织细胞都可以合成活性维生素。供自身使用。目前认为，维生素D缺乏与高血压、蛋白尿、心血管疾病、葡萄糖耐量异常、某些传染病、自体免疫疾病、肿瘤等疾病有密切联系［1］。慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)患者存在维生素D代谢的紊乱，而维生素D代谢异常又与CKD的进展及并发症有着密切的联系。1维生素D系统对CKD的影响维生素D转换成25-羟维生素D，然后由肾脏和肾外的1-羟化酶将其活化为1,25-二羟维生素D，即骨化三醇。骨化三醇与维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)结合并将其激活。激活的VDR结合其配体维甲酸X受体进入细胞核内，与结合VDR反应基因启动子上的维生素D反应元件结合，调控多种细胞活动［2］。肾脏是25-羟维生素D转换为骨化三醇的主要场所，正常的肾功能是保障骨化三醇/VDR复合物作用的关键。骨化三醇结合VDR后，保护VDR不被降解，维持靶组织中VDR水平［3］。而CKD患者血清骨化三醇水平降低，靶组织中VDR含量降低。故其骨化三醇/VDR抑制甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)基因的作用明显下降，血清PTH升高，骨骼异常和钙磷代谢紊乱，诱发肾和心血管损伤、异位钙化，病死率增加。临床上一直应用骨化三醇或其低钙类似物降低血清PTH水平。而降低血清PTH只是活性维生素D多种效应的其中一个方面。活性维生素D治疗血液透析患者较没有接受PTH治疗的患者生存期延长，且该结果不能用PTH抑制解释。获得活性维生素D治疗最佳效益的是低剂量组［4］。在CKD晚期，试图以大剂量活性维生素D代谢物代偿低甲状旁腺VDR，可能对VDR促存活作用产生负效应，这些负效应与PTH水平无关。活性维生素D具有独立于PTH的促存活作用，并通过三种途径保护肾脏:抑制肾素-血管紧张素H系统，减少系统性和肾间质炎症以及降低蛋白尿［5］。目前，有研究表明，维生素D对CKD进展和死亡影响超过了骨化三醇。尽管维生素D主要是在肝脏转化为25-羟维生素D，但CKD维生素D缺乏的发病率竟然高达80%［6］。对于预测CKD患者疾病进展到终末期和死亡风险以及预测血液透析患者早期死亡风险而言，血清25-羟维生素D水平优于血清骨化三醇［7］。维生素D缺乏而血清骨化三醇正常患者全因死亡风险较高，可能是由于非肾脏细胞局部25-羟维生素D转换为骨化三醇缺陷造成的，所以仅仅通过补充维生素D来提高低血清25-羟维生素D水平不足以纠正活化VDR的不足。CKD患者血清中25-羟维生素D和骨化三醇水平降低，不仅对骨骼系统有影响，而且影响心血管系统和肾脏本身。Mizobuchi等［8］证实给予尿毒症大鼠口服帕立骨化醇，可以明显增加大鼠心肌细胞VDR的表达，减轻心肌细胞间质炎症和纤维化。2CKD患者维生素D系统代谢变化2.1肾脏吸收25-羟维生素D障碍骨化三醇主要在肾小管上皮细胞中由25-羟维生素D合成。与Meglin结合是其中重要一步。Meglin是一种细胞内吞受体，也负责肾小管重吸收白蛋白和其他小分子蛋白。25-羟维生素D与维生素结合蛋白结合肾小管上皮细胞膜上的大分子糖蛋白受体Megalin，才能进入细胞内。近端肾小管细胞Megalin含量决定了可被1-羟化酶转化为骨化三醇25-羟维生素D的量。CKD患者肾小球滤过率和肾Megalin含量进行下降，近端肾小管细胞吸收25-羟维生素D减少，肾残余1-羟化酶作用下生成的骨化三醇明显减少[9]。而且只有25-羟维生素D与维生素D结合蛋白(vitaminDbindingprotein,DBP)结合滤出，才能被肾小管重吸收。肾小球滤过率降低，减少了25-羟维生素D-DBP的滤过，因而减少了25-羟维生素D的回吸收。服用维生素D2或维生素D3，能有交攵地提高血清中25-羟维生素D水平，增加DBP运转25-羟维生素D数量。2.2肾外吸收25-羟维生素D障碍CKD也影响肾外细胞表达1-羟化酶从而25-羟维生素D吸收障碍，体外培养可见血液透析患者单核细胞25-羟维生素D吸收较正常人单核细胞明显降低。因此，正常血清25-羟维生素D水平可能不足以维持CKD骨化三醇自分泌/旁分泌作用。而静脉补充骨化三醇，可以使体外单核细胞25-羟维生素D摄取得到改善。甲状旁腺细胞摄取25-羟维生素D也存在障碍，其表达1-羟化酶和Megalin[10],并且通过局部25-羟维生素D活化为骨化三醇自分泌/旁分泌抑制PTH。在慢性肾病早期，服用维生素D2将血清25-羟基维生素D水平升至30pg/L,才能降低患者血清PTH。这些患者纠正血清中25-羟维生素D的难易程度与蛋白尿程度直接相关。2.3肾内骨化三醇合成障碍CKD患者血清1,25-羟维生素D水平低于正常对照组，且在CKD早期就出现，骨化三醇降低水平与肾小球滤过率降低水平呈正相关[11]。CKD患者缺乏cyp27b1(1-羟化酶)，25-羟维生素D不能转换为骨化三醇。肾脏及肾外细胞1-羟化酶细胞表达过程中，存在通过细胞内骨化三醇合成激活VDR自分泌途径。25-羟维生素D可以直接结合并激活VDR。虽然25-羟维生素D与VDR结合度低于骨化三醇100~200倍，但是在循环中25-羟维生素D的浓度远高于血清骨化三醇1000倍之多［12］。25-羟维生素D的作用不涉及维生素D反应基因表达的直接调节，即〃非基因途径”，在几分钟之内即可起效。CKD患者25-羟维生素D和1,25-二羟维生素D均明显减少。而且肾脏病越严重，25-羟维生素D水平越低。低水平骨化三醇在CKD早期即出现，透析患者也始终存在。而且其降低水平与PTH增高水平呈负相关。25-羟维生素D缺乏的主要原因是其与DBP随肾病水平蛋白尿丢失体外［13］。肾功能正常时，肾脏骨化三醇合成和分解代谢紧密联系，协调整合，即调节钙/骨化三醇/PTH轴，又调节磷酸盐/骨化三醇/成纤维细胞生长因子23(fibroblastgrowthfactor23,FGF23)循环。B葡萄糖醛酸酶一一Klotho对FGF23活化和FGF受体1起着至关重要的作用，是肾1-羟化酶潜在的直接抑制剂［14］。骨化三醇分解代谢由骨化三醇、PTH和FGF23调控，对维护正常血清骨化三醇及Ca/骨化三醇/PTH和P/骨化三醇/FGF23反馈通路有关键作用。正常情况下，骨化三醇主要通过诱导24-羟化酶，促进自身降解而非抑制1-羟化酶来维持其血清正常水平。维生素D机24-羟化酶在肾脏以及绝大部分维生素D靶细胞表达，可灭活25-羟维生素D、骨化三醇及其他类似物，防止骨化三醇及其他类似物的过度局部反应。2.4肾外骨化三醇合成障碍肾脏疾病影响含有1-羟化酶的肾外细胞25-羟维生素D摄取和骨化三醇合成。血液透析患者的外周血单核细胞1-羟化酶表达较正常个体单核细胞不但没有减少，反而增加。单核细胞缺乏PTH受体，所以单核细胞1-羟化酶不能像肾脏1-羟化酶那样对血清钙和磷酶水平变化作出应答。单核细胞1-羟化酶含量可能是终末期肾脏疾病炎症状态引起，因为炎性细胞因子可以增强单核细胞1-羟化酶活性［15］。CKD患者FGF23高水平提高了正常甲状旁腺细胞1-羟化酶mRNA水平而抑制肾1-羟化酶。但是，CKD诱导甲状旁腺klotho产生减少又限制FGF23诱导甲状旁腺骨化三醇产生［16］。双肾切除的患者几乎无法测定血清骨化三醇，可以通过服用25-羟维生素D补充剂，增加血清25-羟维生素D水平至正常水平上限100~200pg/L［17］。血清骨化三醇与它的前体25-羟维生素D的浓度有很强的相关性。增加鼠骨化三醇水平，血清单核细胞1-羟化酶减少，并诱导24-羟化酶使骨化三醇分解代谢增加，说明生理水平的血清骨化三醇能有效地抑制非肾脏骨化三醇的合成。CKD晚期，使用大剂量骨化三醇或其类似物抑制PTH，对骨化三醇自/旁分泌作用有负面影响，口服帕立骨化醇最高剂量组效果反而不好。肾功能不全大鼠模型心脏小动脉周围纤维化与血清骨化三醇呈负相关，与血清钙、磷的变化或PTH水平无关，而且帕立骨化醇治疗增加而不是减少血管周围纤维化［18］。与未治疗的尿毒症大鼠比较，帕立骨化醇的促纤维化作用与VDR减少无关，与血清中骨化三醇明显减少和血清中25-羟维生素D轻度减少有关。而且，帕立骨化醇介导的血清骨化三醇和25-羟维生素D的水平减少并不是因为血清FGF23增加。因此，帕立骨化醇对血管周围纤维化产生的影响与骨化三醇可能相反。2.525-羟维生素D和骨化三醇分解代谢异常CKD患者血清骨化三醇降低，VDR含量减少和高水平PTH都可能造成24-羟化酶的降低，但是代谢性酸中毒和高水平FGF23都可诱导增加24-羟化酶［19］，而晚期CKD这两种情况都很常见。晚期CKD服用高剂量活性维生素D可诱导24-羟化酶合成，25-羟维生素D、内生骨化三醇以及服用的活性维生素D代谢物降解增加。总之，肾脏疾病的过程中，血清25-羟维生素D的水平进行性降低、肾脏和肾外吸收25-羟维生素D障碍决定了肾脏和肾外骨化三醇合成减少，导致的低血清骨化三醇，影响VDR内分泌和自分泌/旁分泌作用等一系列后果的严重程度。维生素D补充可以纠正肾脏吸收25-羟维生素D异常，而骨化三醇可以纠正非肾脏细胞25-羟维生素D吸收异常。血清中正常骨化三醇足以抑制肾外1-羟化酶表达，限制使用活性维生素D可以改善肾外骨化三醇不足。高剂量的活性维生素D代谢物诱导24-羟化酶以便抵消VDR减少并抑制PTH，这会使本就为低水平的25-羟维生素D降解。从而加剧维生素D缺乏和自分泌VDR活性降低。导致CKD恶化和死亡的风险增加。诱导24-羟化酶导致维生素D缺乏加剧，通过骨化三醇和25-羟维生素D的降解影响骨化三醇(类似物)和维生素D补充的效果，是高血清FGF23负面反应的主要原因。KDOQI指南指出，在CKD的3、4期，可以给予每周丸口服50000U的维生素D2或D3，将血清中25-羟维生素D的水平低于15pg/L提高到30pg/L来抑制PTH。直接给予25-羟维生素D可以在短时间内使CKD患者血清25-羟维生素D达到>35pg/L。但是，25-羟维生素D半衰期为15~18d,直接结合并激活VDR，能导致25-羟维生素D中毒(>200pg/L)[20]。与DBP的亲和力强于骨化三醇600倍。此时骨化三醇从DBP游离出来并进入靶细胞，造成维生素D中毒，而此时血清骨化三醇水平完全没有变化。血清高25-羟维生素D直接激活VDR也造成维生素D的毒性反应。校正维生素D缺乏带来的生存利益在25-羟维生素D>50pg/L时出现变化，病死率开始轻度增加。低剂量维生素D受体激动剂减少钙沉积，改善预后，而高剂量可能导致血管钙化[21]。参考文献[1]deBoerIH,loannouGN,KestenbaumB,etal.25-hydroxyvitaminDlevelsandalbuminuriaintheThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANESB)[J].AmJKidneyDis,2007,50(1):69-77.[2]DebDK,WangY,ZhangZ,etal.Molecularmechanismunderlying1,25-dihydroxyvitaminDregulationofnephringeneexpression[J].JBiolChem,2011,286(37):32011-32017.[3]WieseRJ,Uhland-SmithA,RossTK,etal.Up-regulationofthevitaminDreceptorinresponseto1,25-dihydroxyvitaminD3resultsfromligand-inducedstabilization[J].JBiolChem,1992,267(28):20082-20086.[4]Naves-DiazM,Alvarez-HernandezD,Passlick-DeetjenJ,etal.O-ralactivevitaminDisassociatedwithimprovedsurvivalinhemodialysispatients[J].KidneyInt,2008,74(8):1070-1078.[5]AndressDL.VitaminDinchronickidneydisease:asystemicroleforselectivevitaminDreceptoractivation[J].KidneyInt,2006,69(1):33-43.[6]Al-BadrW,MartinKJ.VitaminDandkidneydisease[J].ClinJAmSocNephrol,2008,3(5):1555-1560.[7]MelamedML,AstorB,MichosED,etal.25-hydroxyvitaminDlevels,race,andtheprogressionofkidneydisease[J].JAmSocNephrol,2009,20(12):2631-2639.[8]MizobuchiM,NakamuraH,TokumotoM,etal.MyocardialeffectsofVDRactivatorsinrenalfailure[J].JSteroidBiochemMolBiol,2010,121(1/2):188-192.[9]ZismanAL,HristovaM,HoLT,etal.ImpactofergocalciferoltreatmentofvitaminDdeficiencyonserumparathyroidhormoneconcentrationsinchronickidneydisease[J].AmJNephrol,2007,27(1):36-43.[10]KasedaR,HosojimaM,SatoH,etal.RoleofmegalinandcubilininthemetabolismofvitaminD(3)[J].TherApherDial,2011,15Suppl[11]孙晶，程劲，张金元.慢性肾脏病患者血清1,25(OH)2D水平与蛋白尿及尿炎症细胞因子相关性研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2011,12(4):311-314.[12]DussoAS,BrownAJ,SlatopolskyE.VitaminD[J].AmJPhysiolRenalPhysiol,2005,289(1):F8-28.[13]LevinA,BakrisGL,MolitchM,etal.PrevalenceofabnormalserumvitaminD,PTH,calcium,andphosphorusinpatientswithchronickidneydisease:resultsofthestudytoevaluateearlykidneydisease[J].KidneyInt,2007,71(1):31-38.[14]NakataniT,OhnishiM,RazzaqueMS.Inactivationofklothofunctioninduceshyperphosphatemiaeveninpresenceofhighserumfibroblastgrowthfactor23levelsinageneticallyengineeredhypophosphatemic(Hyp)mousemodel[J].FASEBJ,2009,23(11):3702-3711.[15]StoffelsK,OverberghL,GiuliettiA,etal.Immuneregulationof25-hydroxyvitamin-D(3)-1alpha-hydroxylaseinhumanmonocytes[J].JBoneM