2021年度执业药师考试笔记药物化学

第二章药物化学构造与体内生物转化关系例：苯妥英

一种芳环羟基化

基本概念

1.定义：在酶作用下，将药物转变成极性分子,

再排出体外过程，称为药物代谢

2.研究目：阐明药理作用特点、作用时程、产

生毒副作用因素

3.药物在体内代谢化学变化类型（分类）

药物代谢分类（分两相）

第I相：生物转化（官能团反映）

二、含烯键和快键药物（氧化）

药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化，引

氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物

入或使分子暴露出极性基团（羟基、接基、筑基、

例：卡马西平

氨基等）。

经环氧化反映（活性成分），再进一步转化为

第II相：生物结合（结合反映）

二羟基化合物

【相产物与体内内源性分子（葡萄糖醛酸、硫

酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共价键结合生成水溶性物

质，排出体外。

第一节药物官能团化反映（第I相生物转化）

九个标题，重要归为：氧化（羟基化）、还原、

水解

三、含饱和碳原子药物（氧化）

一、含芳环药物（氧化）

1.氧化成羟基

芳环氧化，生成酚类化合物。普通在立体位阻

2.长碳链端基甲基进行3氧化生成酸基,

小位置

3—1氧化为羟基化合物

3.毅基a碳：易氧化为羟基化合物

例：地西泮城基a碳羟基化反映

叔胺和含氮芳杂环类：N一氧化反映

六、含氧药物

四、含卤素代谢（氧化脱卤）

0-脱烷基，醇氧化，酮还原

一某些卤代始与谷胱甘肽结合排出，别的氧化

例酸类药物：0-脱烷基

脱卤，生成活性中间体，产生毒性。

可待因

例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯，产生毒性

脱甲基

五、胺类药物

/一脱烷基，脱胺，，1氧化酮经还原反映生成醇

例：普奈洛尔例：美沙酮被还原为美沙醇，引入手性碳

九、酯和酰胺药物代谢（水解）

1.酯和酰胺代谢途径为水解反映

2.酰胺较酯水解较慢

3.酯和酰胺可水解性可用于前药设计

第二节药物结合反映（第II相生物结合）

七、含硫药物

掌握要点：

与氧类似，S-脱烷基，硫氧化，硫还原

①酶催化下将内源性极性小分子（葡萄糖醛酸、

例：舒林酸是前体药物，在体内还原生成硫酸

硫酸、氨基酸、谷胱甘肽）结合到药物上或药物经

化合物，具备活性。

第1相生物转化产物上

②代谢成果是产生水溶性物质，有助于排泄

③分两步进行（活化、结合）

④被结合基团普通是羟基、氨基、接基、杂环

氮原子和航基

药物结合反映类型六类（六个标题）：

八、含硝基药物（还原）

一、与葡萄糖强酸结合］

1.硝基经还原生成芳香胺类二、与16酸绮皤I

三、与氨基蹦合「勤1极性

四、与谷脏甘脓结合J

NHCOCHCI

_2/结合基团：羟基、氨基、蔑基、杂环氮原子和

筑基

例1：吗啡3、6位羟基和葡萄糖醛酸结合形成

2.中间通过羟胺中间体，可致癌和产生细胞毒

首

OH

OH

COOH

COOH

HN

2CH5JCOHN

HO

例2：代谢与药物毒性

新生儿不能使氯霉素与葡萄糖醛酸结合排出六、甲基化结合反映

体外，引起“灰婴综合症”1.特点：减少被代谢物极性和亲水性

2.参加甲基化结合基团为：酚羟基(ArOH)>

氨基(NHD、疏基(SH)

3.例：肾上腺素，产物为3-0-甲基肾上腺素

CH2

例3：白消安代谢是与谷胱甘肽结合

第三节药物生物转化和药学研究

GSH

OSQ2CH3---------►CH3so20y

基本概念:

谷胱甘肽和酰卤结合是解毒反映研究药物代谢目是理解药物在体内活化、去活

化,解毒或产生毒性过程

五、乙酰化结合反映指引：①合理药物设计，②合理用药，③理解

1.可经乙酰化结合反映代谢基团有：伯氨基、药物互相作用

氨基酸、磺酰胺、斯、酰胧

2.成果是：把亲水性氨基结合形成水溶性小酰一、药物生物转化对临床合理用药指引

胺1.药物口服运用度

例：对氨基水杨酸乙酰化代谢首过效应使生物运用度减少

2.合并用药一一药物互相作用

互相作用来自两个方面:合物种种不良特点或性质

(1)化学性质之间互相作用③前药修饰重要用途：

(2)代谢过程中酶作用对另一种药物影响增长药物溶解度；改进药物吸取和分布：增长

①酶抑制剂药物稳定性；减低毒性或不良反映；延长药物作用

使合用药物代谢减慢、血药浓度增长，活性增时间；消除药物不适当性质

长，毒性增长④前药修饰办法：

如西米替丁是酶抑制剂，使华法林、苯妥英钠、普通办法：将原药与某种无毒化合物(暂时转

氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普蔡洛尔、合用使毒运基团)用共价键连接

性增长，宜选用雷尼替丁和法莫替丁(1)成酯修饰

②酶诱导剂反之(2)成酰胺修饰

如苯巴比妥是酶诱导剂，使洋地黄毒甘、氯丙(3)成亚胺或其她活性基团修饰

嗪、苯妥英钠、地塞米松等代谢增长，半衰期缩短2.硬药和软药原理

3.给药途径①什么是硬药：具备活性，但不发生代谢或化

有高首过效应药物，变化给药途径，如美音她学转化药物，很难消除

酚将口服改为直肠给药②什么是软药：具备治疗活性，在体内作用后，

4.解释药物产生毒副作用因素经预料和可控制代谢转变成无活性和无毒性物质

如抗癫痫药丙戊酸代谢产物引起致畸毒性药物，可减少毒性

例：抗真菌药

二、药物生物转化在药物研究中应用氯化十六烷基毗噬^

1.前药原理

①什么是前药：

CH3(CH2卜2C摩--CH2硬药

是指某些无药理活性化合物，在体内经代谢生

：°：必』—电子等排体

C*H1(CH)I二一二坨苫U酯基取代的软药

物转化或化学途径转化为有活性药物

②前药修饰目

③软药与前药区别：

前药修饰是药效潜伏化一种办法，克服先导化

软药：有活性，代谢失活为无活性代谢物答案：E

前药：无活性，代谢活化为有活性药物18.与空气长期接触，可被氧化成为具备荧光

硫色素（）

练习题

【答疑编号2105】

答案：A

一、最佳选取题

19.在体内转变为有活性硫胺焦磷酸酯（）

1.哪个与胰岛素构造特点不符合？（）

【答疑编号2106】

A.其构造由A、B两个肽链构成

答案:A

B.由于构造不稳定，需要冷冻保存

20.含甲蔡醍构造，具备凝血作用（）

C.临床使用是偏酸性水溶液

【答疑编号2102】

D.结晶由六个胰岛素分子构成三个二聚体，与

答案：C

两个锌原子结合形成复合物

E.其性质是两性，具等电点

三、多选题

【答疑编号2101】

19.下面说法哪些是对的？（）

答案：B

A.美沙酮被还原为美沙醇，引入手性碳

B.脱卤代谢反映减少药物毒性

二、配伍选取题

C.硝基还原过程通过亚硝基及羟胺中间体，是

[17〜20]

产生毒性因素之一

A.维生素B,

D.与谷胱甘肽结合代谢反映可减少药物毒性

B.维生素D.

E.酰胺类比酯类药物更容易进行水解代谢反

C.维生素L

映

I）.维生素C

【答疑编号2103】

E.维生素E

答案：ACD

17.构造2位有一种16碳侧链苯并二氢毗喃醇

衍生物（）

【答疑编号2104】

第三章药物化学构造修饰

基本概念：o--OCC6H13

1.构造修饰是仅对某些官能团进行构造变化。

构造改造和优化：用化学原理变化药物构造。

2.目是变化药代动力学性质，提高活性、减少

三、增长药物对特定部位作用选取性

毒性、以便应用。

例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多

第一节药物化学构造修饰对药效影响地富集于肿瘤组织中

美法仑

药物构造修饰影响共7方面

（克服种种缺陷）

七个标题及标题下举例（各章中有例子）

-、改进药物吸取性能

例：氨芳西林口服吸取差，叛基制成匹氨西林

氟尿嗑咤制成脱氧氟尿背

四、减少药物毒副作用

例：阿司匹林制成贝诺酯

二、延长药物作用时间

例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯

R=-PO3H2

R=-OCC15H3i

第二节药物化学构造修饰惯用办法

五、提高药物稳定性

要点1、药物构造修饰惯用办法有:

前列腺素艮不稳定，制成乙二醇缩酮，同步将

一、醋化和酰胺化

竣基酯化（注：考纲无此药）

二、成盐

三、成环和开环

六、改进药物溶解性能

要点2、修饰办法和修饰部位

双氢青蒿素制成青蒿琥酯

一、酯化和酰胺化

①含羟基（一。H）

②含度酸基（-COOH）

③含氨基（-NH2）

1.具备竣酸基（-COOH）药物修饰:

例：贝诺酯

七、消除不适当制剂性质

苦味、不良气味

例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕桶I酸

能解决昧苦

克林霉素

酸性多数制成钠盐

竣酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰

亚胺类、酰服类、酚类、烯醇类

碱性可制成盐酸盐硫酸盐

脂肪胺类、含氮杂环和含氮芳杂环类

既是竣基酯化，又是羟基酯化

2.具羟基(-011)药物，修饰办法，以粉酸化

三、成环和开环

合物进行酯化

例1：地西泮开环修饰，体内闭环产生作用

例：维生素A(E)做成维生素A(E)醋酸酯

3.含氨基(-NH2)药物修饰

以含跋基化合物进行酰胺化例2：维生素氏季镂口服吸取差，开环修饰

例：对氨基水杨酸氨基酰化

维生素Bi丙舒倍胶

二、成盐修饰

修饰作用：减少刺激，增长溶解度

最佳选取题:【答疑编号21030102】

2.不符合西沙必利是答案：C

2.是非酸性前体药物()

町0、【答疑编号21030103】

答案：B

3.是黄喋吟氧化酶抑制剂()

【答疑编号21030104】

答案：A

A.本品有同质多晶现象多选题：

B.分子中具2个手性碳，药用其反式两个外消哪些是非留体抗炎药构造类型

旋体A.芳基烷酸类

C.与其她CYP3A4抑制剂合用，会使其血浆水B.1,2-苯并嚷嗪类

平显着升高，发生心脏不良反映C.苯胺类

I).只能限制在医院里使用1).芬那酸类

E.用于以胃肠动力障碍为特性疾病E.3,5-口比哇烷二酮类

【答疑编号21030101】【答疑编号21030105】

答案：B答案：ABDE

配伍选取题：

A.别喋醇

B.蔡丁美酮

第四章抗生素

C.贝诺酷

基本规定一：按构造类型分4类

D.Q引噪美辛

1、B-内酰胺类

E.安乃近

2、四环素类

1.是由阿司匹林与对乙酰氨基酚所形成前药

3、氨基糖首类

()

4、大环内酯类

基本规定二：作用机制分4类书(3)和(7)：两类均有可与酰基取代形成

1、抑制细菌细胞壁合成：内酰胺类酰胺伯氨基。

2、与细胞膜互相作用：多粘菌素青霉素类基本构造是6氨基青霉烧酸(6-APA),

3、干扰蛋白质合成：大环内酯、氨基糖昔、头抱菌素是7-氨基头狗霉烷酸(7-ACA)。

四环素、氯霉素酰胺基侧链引入，可调节抗菌谱、作用强度和

4、抑制核酸转录和复制：利福霉素理化性质。

第一节B-内酰胺类

HH4»Hs5

RCONH*4"|TS\^CH3RCONH-q,

>^CH0%1CH2OCOCH3

03苗

基本构造特性：

COOHCOOH

青霉素类头电菌素类

口皿四:L喉(5)都具备旋旋光性，

6OOH青霉素:2S、5R^6R

头阪霉素：6R、7R

青霉素类头抱菌

(6)头抱菌素3位取代基变化，可增长抗菌

活性，变化药代动力学性质

(1)含四元8-内酰胺环，与另一种含硫杂环

环拼合(青霉素类、头胞菌素类)

一、青霉素及半合成青霉素类

(2)2位具有较基，可成盐，提高稳定性

(-)青霉素钠

uHH

“运S。叫

母核上3个手性碳2S,5R,6R

1、化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-

青霉素类头抱菌苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂氮杂双环[3.2.0]

庚烷-2-甲酸钠盐

(3)半衰期短

解决办法有三种：

①排泄快，与丙磺舒合用

②按基酯化，缓慢释放

2、性质不稳定:③与胺成盐延长时间

内酰胺环不稳定

与胺成盐

酸、碱、B—内酰胺酶导致破坏

延长时间

(1)不耐酸不能口服

(4)过敏反映

强酸加热开环—生产过程中引入杂质青霉睡理等高聚物是过

敏原

过敏原抗原决定簇：青霉噬哇基

青霉醒3

稀酸室温.

(2)碱性分解及酶解交叉过敏，皮试后使用!

青霉素缺陷：

①不耐酸，不能口服

②不耐酶，引起耐药性

减性或。一内酰胺酶

②抗菌谱窄

一青;

3、发展半合成青戏素(词干西林)：

不耐酶，产生耐药性(1)耐酸青霉素

6位侧链具备吸电子基团（3）具a-氨基酸性质，与苗三酮作用显紫色,

（2）耐酶青霉素具肽键，可发生双缩服反映

侧链引入体积大基团，制止酶攻打第一种广谱青霉素

（三）阿莫西林

（三）阿莫西林

化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-［（R）

-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基］-7-

氧代-4-硫杂T-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸三

水合物。

1、构造类似氨节西林，苯环4羟基

霉烷酸三水化合物2、同氨节西林，四个手性碳，R右旋体

4个手性碳，临床用右旋体3、性质同氨节西林，可发生分解和聚合，聚

合速度快

4、同氨节西林，会发生分子内成环反映，生

（1）性质同青霉素，可发生各种分解

成2,5-叱嗪二酮

（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）

（四）哌拉西林

氨节西林

•3H2。

替莫i

二、头抱菌素及半合成头抱菌素类

1、是氨茉西林4一乙基哌嗪甲酰胺衍生物

比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小

2、在氨基上引入极性大基团，变化抗菌谱,

可抗假单抱菌

n：7位氢原子，m：s原子，

.单皿包酶的稳定性对活性有影碓

词干：头

IV

CH20c

COOH

耐随活性IV:3位取代基,

1:7位酰胺基,

改变药代动力学

决定抗菌谱

1、头的唾吩钠

氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸一水合物

碱性下迅速被破坏

3一甲基稳定性好、可口服

-3HO

第一种半合成头胞类2

头抱菌素代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环

3位甲基、卤素、杂环可改进药代动力学4、头抱克洛

2,头抱美哇

化学名：(6R,7R)-7-［(R)-2-氨基-2-苯

3位是硫代四唾环

乙酰氨基］-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环

7a位有甲氧基，耐酶性强

［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸一水合物

7位侧链端头含氧基

3位取代基为氯、(甲基、乙烯)，提高稳定

3、头抱羟氨羊

性提高，改进药代动力学性质等

5、头狗哌酮钠

化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基

-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基］-8-氧代-5-硫杂T-

7、头他克后

3位乙，

耐酶

8、头抱曲松

化学名：（6R,7R）-3-［［（1-甲基TH-四哇-5-

基）硫］甲基］-7-［（R）-2-（4-乙基-2,3-二氧代

^OCH3

T-哌嗪碳酰氨基）-2-对羟基苯基-乙酰氨基］-8-NH

N

氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸

钠盐。

3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好

药代动力学性质

6、头抱曝月亏钠

氨基-4-曝哇基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基］-8-氧

代-5-硫杂T-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸钠

（1）7位侧链a-位顺式甲氧基后，对酶稳定

顺式体〉反式体40倍，但光照可转化

（2）7位侧链B位是2-氨基睡哇，可增长对

青霉素结合蛋白亲和力（第三代头抱侧链共同）

2、青霉烷飒类

舒巴坦钠

三、B-内酰胺酶抑制剂

典型8-内酰胺类抗生素

(1)青霉烷酸，S氧化成飒

(2)作用特点：不可逆竞争性B-内酰胺酶抑

COOH

制剂

(3)口服吸取少，与氨苇西林1：2混合

非典型B-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、

氧青霉烷类、单环B-内酰胺类

四、非典型6-内酰胺类抗生素

针对8-内酰胺类抗生素耐药机制，解决耐药

1、碳青霉烯类

亚胺培南

按构造分两类:

1、氧青霉烷类

克拉维酸钾

构造：氢化异恶哇、乙烯基酸、6位无酰胺侧

特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活,

(1)第一种B-内酰胺酶抑制剂

需和酶抑制剂西司她丁合用

(2)作用机制特点：自杀性机制酶抑制剂，

2、单环B-内酰胺类

不可逆

氨曲南

(3)单独使用无效，与B-内酰胺类抗生素联

合使用，如与阿莫西林复方制剂

0红霉素ABC

14元红霉内酯环，环内无双键

偶数碳上6个甲基

(1)第一种全合成单环B-内酰胺抗生素9位埃基

(2)N上连有强吸电子磺酸基5个羟基

(3)2位甲基，增长对酶稳定性3位红霉糖

(4)副作用小，不发生交叉过敏5位脱脱氧氨基糖

酸碱不稳定，内酯环水解，昔键水解减少活性

第二节大环内酯类抗生素

2、在酸不稳定，易被胃酸破坏

酸性条件下分子内脱水环合

构造特性：

1、十四或十六元大环内酯

2、环上羟基与氨基糖形成碱性甘

涉及：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素

共同化学性质：内酯键、昔键对酸碱不稳定,

水解，活性减少

(一)红霉素

1、构造特点

破坏反映涉及:6-0H,9位锻基，因此进行修饰,

得到半合成衍生物

(二)构造改造后耐胃酸衍生物(共4个)

1、琥乙红霉素

2、克拉霉素

4、阿奇霉素

3、罗红霉素

特点：N原子引入到大环，第一种环内含氮15

元环大环内酯

碱性增长，对革兰阴性杆菌活性强

乙酰螺旋霉素:（二）阿米卡星

16元大环内酯

是螺旋霉素三种成分乙酰化产物，对酸稳定

吸取后去乙酰化变为螺旋霉素发挥作用

麦迪霉素：

16元大环内能

含Al、A2、A3、A4四种成分

1、阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺，突

第三节氨基糖甘类抗生素出长处是对各种转移酶都稳定，不易耐药

2、侧链。-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为I」

（-）型，活性强

L-（-）型活性〉DL（土）型＞D—（+）型

（三）硫酸庆大霉素

是庆大霉素Q、1、G混合物

广谱，易产生耐药性

1、氨基糖与氨基醇形成计

第四节四环素类抗生素

2、氨基碱性，可形成盐

3、多羟基，极性化合物

一、盐酸四环素

4、多手性碳，有旋旋光性

5、对肾、耳有毒性（小朋友毒性更大）

6、细菌产生钝化酶（三种〉，易导致耐药性

（一）硫酸卡那霉素

1、氢化并四苯基本骨架（四个环）

2、酸性基团：烯醇斐基（3,12位）］

酚羟基C—10卜两性化1

3、碱性基团：4位a-二甲胺J

6位无羟基（有甲烯）稳定

4、作用特点及毒性：立克次体、支原体、衣原体

①羟基、烯醇羟基、皴基与各种金属螯合生成

练习题

不溶性有色络合物

钙离子，四环素牙，孕妇小朋友不适当服

一、单项选取题

②广谱抗生素、对立克次体、滤过性病毒和原

构造中具有四个手性中心药物是：（）

虫也有作用，耐药和毒副作用