肝生物化学医学

肝生物化学第16章BiochemistryoftheLiver肝生物化学医学第1页“肝化学”重点内容肝生物转化概念、特点、反应类型

胆汁酸代谢

胆汁酸种类胆汁酸肠肝循环（概念、生理意义）胆汁酸生理功效胆色素代谢

胆素原肠肝循环直接胆红素与间接胆红素区分溶血性、阻塞性、肝细胞性黄疸区分肝生物化学医学第2页人体最大腺体肝生物化学医学第3页肝生物化学医学第4页肝生物化学医学第5页1.双重血供与双重排泄组成特殊肠肝循环

血供：门静脉与肝动脉，排泄：肝静脉与胆汁胆管其中，门静脉经过肠道静脉与胆道物质吸收相通，肝脏起到肠道外来物质首次过滤（首过）作用；胆汁胆管又与肠道再次相遇，将肝脏胆汁等排泄入肠道，后者有可能经过门静脉再次到肝脏。这种肠-门静脉-肝-胆管-肠联通关系称为肠肝循环（entero-hepaticcycle）。2.肝细胞内丰富亚细胞结构和各种酶类为肝生物转化提供可能

线粒体，能量代谢；滑面内质网、高尔基体、溶酶体

，合成、生物转化和分泌。肝解剖结构特点肝生物化学医学第6页第一节肝在物质代谢中作用

TheLiverRolesinMetabolism肝生物化学医学第7页一、在糖代谢中作用二、在脂类代谢中作用三、在蛋白质代谢中作用四、在维生素代谢中作用五、在激素代谢中作用六、在外来物质代谢中作用肝生物化学医学第8页一、肝在糖代谢中作用3．在糖转化中占主要作用。1．是糖异生主要场所。2．经过糖原合成与分解维持血糖恒定。肝脏损伤时血糖变动不稳肝生物化学医学第9页二、肝在脂类代谢中作用3.分解：合成酮体，脂肪酸β-氧化活跃1.消化吸收：合成胆汁酸，帮助脂类、脂溶性维生素消化吸收2.合成：脂肪酸，脂肪；胆固醇；磷脂4.运输：合成脂蛋白运输脂类肝脏损伤时脂肪吸收不良肝生物化学医学第10页三、肝在蛋白质代谢中作用1.合成与分泌血浆蛋白质：

几乎全部血浆蛋白均来自肝，如清(白)蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原以及各种载脂蛋白和血浆部分球蛋白2.维持血浆胶体渗透压

合成血浆清蛋白3.去除血氨主要器官：

氨在肝经过鸟氨酸循环合成尿素解氨毒肝脏损伤时血氨增加、清球比下降和易出血等肝生物化学医学第11页四、肝在维生素代谢中作用1.维生素吸收

胆汁酸盐有利于脂溶性维生素吸收2.维生素储存是A、E、K和B12主要储存场所，含维生素A、K、B1、B2、B6、B12、泛酸和叶酸最多器官。3.维生素运输和代谢

维生素D转化为25-羟维生素D，合成维生素D结合蛋白。4.维生素转化肝生物化学医学第12页其它维生素在肝中转变成辅酶成份：维生素PPNAD+、NADP+泛酸辅酶A维生素B1TPPK是肝合成凝血因子不可缺乏物质将胡萝卜素转变为为维生素A肝脏损伤时会出现凝血障碍、低血钙和骨质疏松等肝生物化学医学第13页五、肝在激素代谢中作用激素发挥其调整作用后在肝脏中最终被转化、降解或失去活性过程称为激素灭活。各种激素主要在肝中灭活。

肝病严重时，因为激素灭活功效降低，体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出现男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌体征。肝生物化学医学第14页第二节肝生物转化作用

BiotransformationintheLiver

肝生物化学医学第15页一、生物转化概念二、生物转化对象：非营养物质五、生物转化生理意义四、生物转化反应主要类型六、生物转化影响原因三、生物转化反应器官肝生物化学医学第16页一、生物转化与外来物质概念

机体将一些非营养物质（外来物质，xenobiotics）转变成轻易排泄形式作用,是机体处理非营养物质过程。

人体内经常存在一些非营养物质（外来物质，xenobiotics，如药品、食物中成份等）,这些物质既不能组成组织细胞结组成份，又不能氧化供能，其中一些对人体有一定生物学效应或毒性作用，而且经常不轻易排泄，机体在排出这些物质以前常将其进行各种代谢转变，使其轻易排出体外。肝生物化学医学第17页非营养物质内源性：激素、神经递质、胺类、胆红素、胆汁酸等外源性：药品、食品添加剂、色素和毒物等

肝

—主要器官；

肺、肾、小肠、皮肤次之。二、生物转化对象三、生物转化反应器官肝生物化学医学第18页四、生物转化反应主要类型第一相反应（phaseI）：增加水溶性

氧化(oxidation)还原(reduction)水解(hydrolysis)第二相反应（phaseII）：

结合(conjugation)

与葡糖醛酸、硫酸等极性物质结合第三相反应（phaseIII）：

转运(transport)

肾细胞滤膜上载体蛋白，ATP耗能肝生物化学医学第19页肝参加生物转化酶类酶类辅酶或结合物细胞定位第一相反应氧化酶类细胞色素P450NADPH、O2内质网胺氧化酶黄素辅酶线粒体脱氢酶类NAD+线粒体或胞液还原酶类

NADH或NADPH内质网水解酶类

胞液或内质网第二相反应转葡糖醛酸酶UDPGA内质网转硫酸酶PAPS细胞液谷胱甘肽转移酶GSH胞液与内质网乙酰转移酶乙酰辅酶A细胞液酰基转移酶甘氨酸线粒体甲基转移酶S-腺苷甲硫氨酸胞液与线粒体肝生物化学医学第20页（一）氧化反应(oxidationreaction)

1．加单氧酶系(monooxygenase)与细胞色素P450

催化反应可表示为：RH+O2+NADPH+H+

→ROH+NADP++H2O

分子氧中一个氧原子参加使作用物氧化生成羟基或环氧化合物，另一个氧原子参加生成水,又称混合功效氧化酶，微粒体依赖细胞色素P450加单氧酶系。肝生物化学医学第21页微粒体加单氧酶系组成

加单氧酶系催化许多脂溶性物质生成羟基或环氧化合物，是肝内最主要氧化酶类。

使药品、毒物等增加水溶性→利于排泄；

维生素D3

类固醇激素

羟化

→

活化与合成

胆汁酸肝生物化学医学第22页微粒体加单氧酶系反应步骤终点起点肝生物化学医学第23页2、单胺氧化酶系

monoamineoxidase,MAO在线粒体,含黄素蛋白,使胺类氧化脱氨基生成醛，醛再经胞液中脱氢酶氧化成酸：RCH2NH2

+O2+H2O2→RCHO+NH3+H2O

RCHO+NAD+H2O→RCOOH+NADH

是腐败产物组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等在肠道、肝内处理方式。肝生物化学医学第24页3、脱氢酶系

dehydrogenase

肝内存在各种氧化乙醇酶，主要是:醇脱氢酶（alcoholdehydrogenase，ADH）醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase，ALDH）两种酶可转化各种非营养物质，ALDH氧化LDH产物乙醛。肝生物化学医学第25页醇脱氢酶与醛脱氢酶酶促反应醇脱氢酶醛脱氢酶氧化脱羧CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHCO2＋H2O乙醇乙醛乙酸饮酒（乙醇—饮料、调味剂）代谢：大量饮酒(乙醇)

→醇脱氢酶氧化处理

↓

↓诱导微粒体乙醇氧化系统→乙醛（有毒）

↓深入氧化解毒肝生物化学医学第26页微粒体乙醇氧化系统

ethanoldehydrogenase,ADH微粒体乙醇氧化系统(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)在大量饮酒时活性可增加50%~100%，可代谢掉乙醇总量50%。

乙醇诱导MEOS使得乙醇不能氧化产生ATP，同时还可增加肝脏对氧和NADPH消耗→肝能量代谢→肝细胞损害。肝生物化学医学第27页醇脱氢酶

alcoholdehydrogenase醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇氧化成醛，后者再经醛脱氢酶催化生成酸，酸再经过结合反应等处理排出体外。

肝生物化学医学第28页醛脱氢酶系

aldehydedehydrogenase，ALDHALDH酶表示有+/+,+/－和－/－3种基因型，东方人三基因型分布百分比是45：10：45。无活性纯合子－/－型完全缺ALDH活性；杂合子+/－型部分缺乏。饮入少许乙醇（0.1g/kg体重）→无活性纯合子血乙醛浓度显著升高（杂合子不显著）；当中等量乙醇饮入（0.8g/kg体重）→无活性纯合子、杂合子血乙醛浓度显著升高（纯合子不显著）→面部潮红、脉搏加紧。

ALDH缺乏也能引发肝损害。肝生物化学医学第29页（二）还原反应

(reductionreaction)

主要是醛、硝基还原酶类(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)，催化硝基化合物与偶氮化合物从NADPH接收氢，还原成对应胺类。CCl3CHO

CCl3CH2OH

三氯乙醛三氯乙醇肝生物化学医学第30页NO2NONHOHNH22HH2O硝基苯亚硝基苯羟氨苯苯胺2HH2O2HH2O肝生物化学医学第31页（三）水解反应

(hydrolysisreaction)

可将脂类、酰胺类和糖苷类化合物水解，以减低或消除其生物活性。水解产物经常需要深入反应才能排出体外。乙酰水杨酸→水杨酸

肝生物化学医学第32页乙酰水杨酸水解反应乙酰水杨酸水杨酸乙酸肝生物化学医学第33页（四）结合反应

conjugationreaction凡含有羟基、羧基或氨基药品、毒物、激素均可在肝内与葡糖醛酸、硫酸、谷胱苷肽、甘氨酸等物质发生结合反应，或进行酰基化和甲基化等反应，使其轻易排泄，其中与葡糖醛酸结合最普遍。

生物转化反应有连续性，即经过第一相反应后还要马上进行第二相反应。

肝生物化学医学第34页结合反应种类活性供体形式转移酶名称供体前体葡萄糖醛酸UDPGAUGT葡萄糖硫酸PAPSST含硫氨酸谷胱甘肽GSHGST谷、半胱、甘乙酰基CH3CoAAT丙酮酸、脂肪酸、酮体等甲基SAMMT甲硫氨酸甘氨酸甘氨酸甘氨酸几个主要结合成份及其转移反应肝生物化学医学第35页1．葡糖醛酸结合反应部位：肝微粒体被结合物：酚、醇、胺、羧基化合物等酶：葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-

glucuronyltransferases，UGT)活性供体：UDPGA反应产物：葡糖醛酸结合物

肝生物化学医学第36页葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸胆红素生成与结构肝生物化学医学第37页2．硫酸结合反应

部位：肝细胞液被结合物：酚、醇、芳香胺等化合物酶：转硫酸酶

（sulfatetransferase，ST）活性供体：PAPS反应产物：硫酸酯化合物肝生物化学医学第38页雌酮硫酸结合反应

+PAPS+PAP雌酮转硫酸酶硫酸雌酮OHOHO3SOO肝生物化学医学第39页3．谷胱甘肽结合反应部位：肝细胞液被结合物：卤代化合物、环氧化合物等酶：谷胱甘肽转移酶

glutathioneS-transferase，GST

活性供体：GSH反应产物：GSH结合物

肝生物化学医学第40页黄曲霉素B1谷胱甘肽结合反应GST黄曲霉素B1＋谷胱甘肽谷胱甘肽结合产物肝生物化学医学第41页4．乙酰基结合反应部位：肝细胞液被结合物：抗结核药品异烟肼、大部分磺胺药等酶：乙酰转移酶（acetylase，AT）活性供体：乙酰辅酶A反应产物：乙酰化衍生物

肝生物化学医学第42页异烟肼乙酰基结合反应＋＋辅酶ACH3—C—CoAO乙酰辅酶ANOCNHNHCOCH3乙酰异烟肼乙酰基转移酶OCNHNH2异烟肼N肝生物化学医学第43页5．甲基化反应部位：肝微粒体、细胞液被结合物：胺类、药品等酶：甲基转移酶（MT）

活性供体：SAM反应产物：甲基化合物

肝生物化学医学第44页尼克酰胺甲基结合反应肝生物化学医学第45页6．甘氨酸结合反应部位：肝微粒体被结合物：含羧基化合物、游离胆汁酸等酶：酰基转移酶

活性供体：乙酰辅酶A、甘氨酸反应产物：酰基结合在甘氨酸羧基上

肝生物化学医学第46页苯甲酸与甘氨酸结合反应苯甲酸苯甲酰辅酶A马尿酸肝生物化学医学第47页生物转化反应特点1．连续性：一个物质经过连续反应转化2．多样性：一个物质能够各种方式转化3．解毒与致毒性：多数解毒，少数致毒肝生物化学医学第48页生物转化致毒性有些物质经过生物转化氧化反应从无毒转变成有毒物质，需深入生物转化解毒：多环芳烃环氧化物（致癌）加单氧酶系二氢二醇衍生物酚类GA或H2SO4结合谷胱甘肽结合物谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶分子重排水化酶肝生物化学医学第49页对体内非营养物质进行转化，使其生物学活性降低或消除(灭活作用)使有毒物质毒性减低或消除(解毒作用）使不易排泄物质转变为轻易排泄形式

目标是排除非营养物质。五、生物转化生理意义肝生物化学医学第50页六、影响生物转化作用主要原因1.年龄：儿童、老人比青壮年弱；2.性别：少数情况女大于男；3.疾病：肝功效破坏、肾疾病；4.诱导物：苯巴比妥等各种药品；抑制物：几个药品同时用可产生药品之间对生物转化酶竞争性抑制；5.食物、营养状态等体内外原因肝生物化学医学第51页第三节胆汁与胆汁酸代谢

MetabolismofBileand

BileAcid

肝生物化学医学第52页胆汁：肝脏天天利用胆固醇作为原料合成胆汁酸（0.4~0.6克/日），再合成胆汁胆汁肝胆汁：金黄色或桔黄色，比重1.013，

正常人平均300～700ml/d胆囊胆汁：暗褐或棕绿色，比重1.032胆汁主要成份是胆汁酸、胆红素、胆固醇等bile肝生物化学医学第53页

胆汁主要成份是胆汁酸，约占固体总量50%～70%。在胆汁中胆汁酸以胆汁酸钠盐或钾盐形式存在。胆汁酸一、胆汁酸化学是24碳类固醇化合物，肝利用胆固醇在微粒体经复杂羟化、加氢、侧链氧化断链等反应形成。成人天天合成胆汁酸0.4～0.6克（约胆固醇总量二分之一）。肝生物化学医学第54页二、胆汁酸分类游离胆汁酸胆酸鹅脱氧胆酸结合胆汁酸甘氨胆酸牛磺胆酸牛磺鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸初级胆汁酸（肝）胆汁酸次级胆汁酸（肠道）鹅脱氧胆酸石胆酸游离胆汁酸成人胆汁中甘氨胆酸与牛磺胆酸百分比为3：1freebileacidconjugatedbileacidprimarybileacidsecondarybileacid肝生物化学医学第55页三、胆汁酸代谢1．胆汁酸合成

原料：胆固醇

关键酶：7-α-羟化酶

初级胆汁酸：胆酸和鹅脱氧胆酸肝生物化学医学第56页甘氨胆酸立体构象式胆汁酸羟基、羧基、磺酸基组成亲水面，烃核和甲基组成疏水面。OHOHOHCOOH肝生物化学医学第57页次级胆汁酸：肠道细菌作用下7位脱氧变成胆酸→脱氧胆酸鹅脱氧胆酸→石胆酸

可结合肝生物化学医学第58页次级胆汁酸生成肝生物化学医学第59页结合胆汁酸生成结合胆汁酸：24位结合甘氨酸或牛磺酸肝生物化学医学第60页2．胆汁酸肠肝循环肝胆汁酸→肠道→吸收入血→肝→肠道→肝·········循环。人体天天需要胆汁酸16~32克，天天合成仅0.4~0.6克，体内胆汁酸代谢池约3~5克，供需矛盾很大。每餐后胆汁酸肠肝循环2~4次，使发挥最大程度乳化作用。胆汁酸肠肝循环重吸收次级、游离胆汁酸，在肝中可再结合成结合胆汁酸。肝生物化学医学第61页胆汁酸肠肝循环肝生物化学医学第62页四、胆汁酸生理意义1．双极性分子，促进脂类消化吸收2．抑制胆固醇结石形成3．动态调整胆固醇水平

胆汁酸对HMG-CoA还原酶和7-α-羟化酶都有负反馈抑制作用，调整胆固醇起源与去路之间平衡。肝生物化学医学第63页第四节胆色素代谢与黄疸

MetabolismofBilePigmentsandJaundice

肝生物化学医学第64页胆色素概念一、胆红素起源与生成二、胆红素在血中运输三、胆红素在肝内结合四、胆红素在肠道转化五、血清胆红素与黄疸肝生物化学医学第65页胆色素概念(bilepigment)是体内铁卟啉化合物分解代谢最终产物胆红素(bilirubin)胆绿素(biliverdin)胆素原(bilinogen，尿胆素原、粪胆素原)胆素（bilin，尿胆素、粪胆素）

除胆素原无色外都有颜色而得名，正常情况下随胆汁排泄，赋予胆汁、粪便颜色。肝生物化学医学第66页一、胆红素起源与生成体内含铁卟啉化合物有：血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等。正常成人天天大约生成250~350mg胆红素，其中80%来自血红蛋白衰老产生。血红蛋白血红素珠蛋白网状内皮系统血红素加氧酶胆绿素O2

+NADPHCO+Fe2++NADP胆绿素还原酶NADPHNADP胆红素肝生物化学医学第67页胆红素空间结构胆红素生成肝生物化学医学第68页游离胆红素脂溶性，有毒，分子内有氢键重氮试剂直接反应阳性肝生物化学医学第69页游离胆红素

（freebilirubin）

未结合胆红素因为分子内有氢键，不能与重氮试剂直接反应，必须先加入酒精或尿素破坏氢键后才能生成紫红色偶氮化合物，即与重氮试剂反应间接阳性，所以又称为间接反应胆红素或间接胆红素。肝生物化学医学第70页二、胆红素在血中运输在血液中胆红素与清蛋白结合以胆红素-清蛋白形式运输，转运到肝脏中深入被转变成为其它形式胆色素。正常人血中胆红素含量仅0.2~0.9mg/dl（3.4～17.1μmol/L），而每100ml血浆中清蛋白能够结合20~25mg胆红素。游离胆红素是脂溶性有毒物质，易透过生物膜和血脑屏障，与神经核结合，干扰脑细胞正常代谢及功效，引发“核黄疸”。许多外来物（磺胺、镇痛药、抗炎药、利尿剂等）可竞争游离胆红素结合部位或改变清蛋白构象，干扰胆红素与清蛋白结合，游离胆红素与巩膜等结合形成黄疸和核黄疸，所以儿童应慎用以上药品，以预防发生胆红素脑病。肝生物化学医学第71页三、胆红素在肝内转变为结合型1．摄取经过Y-蛋白、Z-蛋白将血液中胆红素纳入肝细胞。2．结合在葡萄糖醛酸转移酶催化下将游离胆红素转变成结合胆红素—葡萄糖醛酸胆红素（单、双—70%~80%）3．排泄肝脏排泄胆汁酸把结合胆红素排入肠道，随粪便排出体外。肝生物化学医学第72页结合胆红素

（conjugatedbilirubin）

葡萄糖醛酸胆红素（bilirubinglucuronide）分子内不再有氢键，能快速、直接与重氮试剂反应产生红色偶氮化合物，故又称为直接反应胆红素、或直接胆红素。肝生物化学医学第73页葡萄糖醛酸胆红素生成与结构肝生物化学医学第74页游离胆红素与结合胆红素性质区分别名间接胆红素直接胆红素血胆红素肝胆红素与GA结合未结合结合与重氮试剂反应慢或间接反应快速、直接反应水中溶解度小大肾排泄不能能透过细胞膜对脑毒性大无游离胆红素